Lyfjaerfðafræði – Pharmacogenomics

Nýlega spratt fram á sjónarsviðið ný fræðigrein innan lyfjafræðinnar sem nefnist Lyfjaerfðafræði (e. Pharmacogenomics). Allir fremstu lyfjafræðiháskólar heims keppast nú við að bjóða nám í þessum nýju fræðum, enda talið að hagnýting lyfjaerfðafræðinnar muni ráða mestu um framgang frumrannsókna lyfja í lok þessa áratugar.

Lyfjaerfðafræðin er hliðargrein erfðafræðinnar og varð til samfara aukinnar þekkingar og framfara í erfðavísindum á síðustu árum. Með tilkomu Genamengisáætlunarinnar (The Human Genome Project) hefur miklum fjármunum verið varið í að greina og skrá allt erfðamengi mannsins. Talið er að því verði lokið á þessu ári eða því næsta.

Hvað lyfjaerfðafræðina snertir er megin áherslan lögð á að finna aðeins þau gen sem hafa áhrif á verkun lyfja. Þegar einstaklingur sýnir viðbrögð við lyfi sem teljast óeðlileg, fær aukaverkanir eða óásættanlega verkun af lyfi, getur ástæðan legið í smávægilegum breytileika í röðun niturbasa gens sem leiðir til slíkra frávika í lyfjaverkun. Í ljós hefur komið að í USA eru aukaverkanir lyfja einn algengasti dánarvaldurinn, um 100.000 dauðsföll á ári, auk þess sem um ein og hálf milljón sjúkrahúsinnlagna á ári eru raktar til aukaverkanna lyfja. Því er ljóst að þegar hægt verður að kanna með einföldu prófi hvort og hversu miklar líkur eru á að einstaklingur fái aukaverkanir af tilteknu lyfi og taka tillit til slíkra niðurstaðna áður en meðferð er hafin þá er bæði hægt að koma í veg fyrir „óþarfa dauðsföll” og draga úr gífurlegum kostnaði.

Í dag er mikil vinna lögð í að finna og skrá slíka genabreytileika í erfðaefninu sem hafa áhrif á virkni og verkun lyfja. Ef fer sem horfir er líklegt að innan fárra ára verði farið að taka mið af genamengi sjúklinga bæði við val á lyfjameðferð og í frumrannsóknum á lyfjum. Í þessum pistli verður samspili erfða- og lyfjafræði sem nefnt er Lyfjaerfðafræði gerð skil.

Lyfjaerfðafræði – Pharmacogenomics

Markmið lyfjaerfðafræðinnar er að uppgötva breytileika í genum milli einstaklinga sem útskýrt geta frávik á lyfjaverkunum. Dæmi um slík frávik eru aukaverkanir tiltekins lyfs sem einn fær en annar ekki og mismunandi lyfjavirkni sama lyfs milli einstaklinga. Nánast öll lyf, ef ekki öll, geta valdið aukaverkunum.

Ljóst er að margar aukaverkanir verða ekki raktar til arfbundinna þátta heldur eingöngu til eiginleika viðkomandi lyfja, t.d. niðurgangur af breiðvirku sýklalyfi og roði af glýcerýlnítrati. Samt sem áður verða sumar aukaverkanir, eins og lúpuslík einkenni af prókaínamíði, ekki skýrðar með skírskotunum í eiginleika lyfja. Í slíkum tilvikum er sagt að um „óeðlileg” viðbrögð einstaklings við tilteknu lyfi sé að ræða, þ.e.a.s. að arfbundnir þættir spili þar inn í. Sama gildir þegar upp koma frávik í skömmtun lyfja. Sum skammtafrávikin eiga sér eðlilegar skýringar s.s. mismunur í þyngd, holdafari o.s.frv. milli einstaklinga og „up- eða downregulation” á viðtökum fyrir tilteknu lyfi. Þegar ekki er hægt að rekja skammtafrávik til fyrrgreindra þátta er líklegt að erfðir eigi þar beinan hlut að máli.

En hver er þá skýringin á þessum einstaklingsbundna breytileika í lyfjaverkunum?

Ljóst er að prótein hafa mikil áhrif á bæði lyfjahvarfa- og lyfhrifafræðilega þætti lyfja. Frásog, umbrot, dreifing og útskilnaður lyfja eru t.d. hjá flestum lyfjum verulega háðir virkni og starfsgetu próteina auk þess sem flestir viðtakar sem lyf verka á eru prótein. Þar sem próteinin leika svona stórt hlutverk í virkni og áhrifum lyfja ætti fáum að koma á óvart að einstaklingsmunur getur orðið á virkni og aukaverkunarmynstri lyfja. Fræðilega þarf einstaklingur aðeins að hafa eina amínósýru frábrugðna í tiltekinni próteingerð til að sýna viðbrögð við meðferð sem eru frábrugðin þeim hefðbundnu. Safn próteina sem verka samskonar en hafa smávægilega breytileika í amínósýruröðinni er kallað ísóform. Þar sem upplýsingar um amínósýruröð í próteinum liggur í genunum getur ástæðan fyrir sumum próteinísóformum legið í breytileika í basaröð í geninu sem skráir fyrir próteininu. Í einstaklingi er röð basanna sem mynda tiltekin gen sú sama í öllum frumum hans en röðin getur þó verið frábrugðin milli einstaklinga. Slíkt safn gena sem skráir fyrir sama próteini en hafa mismunandi basaröð kallast ísógen.

Þessi ofangreindi genabreytileiki er gjarnan á aðeins einu basapari. Pari hefur þá ýmist verið bætt við, skipt út fyrir annað eða fellt út úr basaröðinni (geninu). Þessi eins-basapars-breytileiki er skammstafaður SNP (single nucleotide polymorphisms – borið fram „snips”). Sérhver einstaklingur hefur í sínu genamengi nokkur hundruð þúsunda slíkra SNP sem flest hafa lítil ef nokkur áhrif á einstaklinginn. Sum SNP geta þó haft áhrif á einstaklinginn, t.d. aukið næmni fyrir sjúkdómum eða orsakað frávik frá hefðbundinni lyfjaverkun. Hvað lyfjaerfðafræðina snertir er allt kapp lagt á að finna þau SNP sem valda frávikum í lyfjaverkun. Mikil vinna hefur þegar farið fram við að finna þessi SNP en áætlað er að innan fárra ára verði búið að finna og birta um 3-400 þúsund slíka SNP sem taldir eru tengjast framgangi sjúkdóma eða hafa áhrif á verkun lyfja.

Ávinningurinn

En hverjum kemur lyfjerfðafræðin til með að gagnast? Þeir sem munu hafa beinan hag af hagnýtingu hennar eru annarsvegar sjúklingar og hinsvegar lyfjaframleiðendur.

Hvað sjúklinga viðkemur er markmiðið með lyfjaerfðafræðinni að hægt verði að velja lyfjameðferð sem tekur mið af genamengi sjúklinga. Áður en lyf yrði gefið sjúklingi yrði kannað hvort erfðamengi hans innihéldi SNP sem væru óæskileg fyrir verkun lyfsins. Í slíkri klæðskerasaumaðri lyfjameðferð yrði sjúklingi valin lyf sem minnstar líkur væru á að ylli honum aukaverkunum og sem virkuðu í eðlilegum skömmtum. Heimsókn til læknis gæti orðið einhvern veginn þannig að eftir að búið er að sjúkdómsgreina viðkomandi yrði gert SNP-próf áður en lyfjameðferð yrði valin. Frumusýni yrði tekið og erfðaefni hans einangrað og skolað yfir SNP flögu – glerflögu sem er þakin DNA bútum og inniheldur allar algengustu genabreytingar er leiða til breytileika á lyfjaverkunum. Ef erfðaefnið innihéldi SNP þá tengdist það við ákveðin SNP flögunnar á tilteknum stöðum. Flagan yrði skönnuð og tölva notuð til að segja til um hvaða lyf væri hentugast fyrir sjúklinginn. Með slíkum SNP-prófunum væri hægt að forðast að gefa sjúklingi lyf sem eru honum skaðleg og að beita áhrifaríkari meðferð mun fyrr en ella.

Hagur lyfjaframleiðanda er einkum tvíþættur; annarsvegar að markaðsetja söluvænlegri lyf en áður og hinsvegar að stytta þróunarferil lyfja og fjölga þeim lyfjum sem samþykkt eru af heilbrigðisyfirvöldum.

Þar sem samkeppni á lyfjamarkaðinum er gífurlega hörð og sífellt erfiðara verður að greina sig frá samkeppnisaðilum er ljóst að miklu máli skiptir við markaðsetningu nýrra lyfja að þau nái hylli læknanna sem meðhöndla þá sjúkdóma sem lyfjunum er beint gegn. Mörg lyfjafyrirtæki veðja á að með því að gera læknum kleift með SNP-prófum að ganga úr skugga um að tiltekið lyf virki og valdi ekki aukaverkunum, fái lyfið slíkt forskot á samkeppnislyf að það skili ásættanlegum hagnaði til fyrirtækisins. Ennfremur telja lyfjafyrirtækin að sífelld krafa þjóðfélagsins um árangursríkari og ódýrari læknisþjónustu leiði til þess að þau lyf sem hægt er með SNP-prófum að rökstyðja ásættanlega lyfjaverkun verði í framtíðinni fyrsta val lækna.

Fyrir utan að markaðsetja söluvænlegri lyf vonast lyfjafyrirtækin til að vitneskjan út frá lyfjaerfðafræði muni einnig spara þeim verulegar fjárhæðir við frumrannsóknir á lyfjum. Í dag er áætlað að kostnaður við að þróa og fá markaðsleyfi á sérhverju nýju lyfi sé á bilinu 35-50 milljarðar. Þessar tölur segja þó ekki nema hálfa söguna því að um 80% efnasambanda sem fara í klínískar prófanir ná aldrei að verða lyf þar sem þau þykja ekki nógu virk eða eru of eitruð. Lyfjafyrirtækin leita því allra leiða til að draga úr þessum þróunarkostnaði og hafa mörg hver veðjað á að lyfjaerfðafræðin geti hjálpað þar verulega til.

Hagnýting á lyfjaerfðafræði í þessu tilliti er einkum fengin með forvali á sjúklingum í klínískar prófanir og hins vegar með því að þrengja markhóp tiltekins lyfs.

I. Forval á sjúklingum fyrir klínískar prófanir.

    Áður en einstaklingur er samþykktur sem „tilraunardýr” í klíníska prófun á nýju lyfi þarf hann fyrst að standast ákveðið genapróf. Þannig er genetískt kannað hvort líkur eru á að lyfið valdi honum eituráhrifum eða hafi ásættanlega virkni. Með slíku vali á þátttakendum er hægt að minnka sjúklingaþýðið án þess að skerða tölfræðilega marktækni niðurstaðanna úr klínísku prófunum. Þannig geta lyfjafyrirtækin sparað sér mikinn kostnað og tíma sem fer í að fá samþykki úr fyrstu klínísku lyfjaprófununum.

II. Þrengja markhópinn.

    Ef vitað er að lyf veldur lífshættulegum aukaverkunum eru litlar líkur á að það verði markaðsett í dag. Ef hins vegar er hægt að rekja viðkomandi aukaverkun til tiltekins ísógens og greina það með SNP-prófi ætti slíkt lyf möguleika á að fá markaðsleyfi. Lyfið yrði þannig skráð fyrir ákveðinn markhóp sem ekki hefði í sér það tiltekna ísógen. Þess háttar lyf sem annars komast ekki í gegnum klínískar prófanir myndu þannig skila tekjum í stað kostnaðar eingöngu.

Staða mála

Þegar er hafin mikil vinna við leit og skráningu SNP sem nýta má í læknis- og lyfjafræðilegum tilgangi. Á síðasta ári var komið á samstarfsverkefni milli hiðs opinbera (Wellcome Trust), fimm læknisfræðilegra rannsóknastofnanna og tíu lyfjafyrirtækja. Þessi fyrirtæki og stofnanir eru:

    Wellcome Trust $15 millj.

    Lyfjafyrirtækin hver um sig: $ 3 millj.

      AstraZenica

      Bayer

      Bristol-Mayer Squibb

      Hoffmann-La Roche

      Glaxo Wellcome

      Hoechst Marion Roussel

      Novartis

      Pfizer

      Searl

      SmithKline Beecham

    Rannsóknastofnanir:

    Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA, USA Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA Sanger Centre, Cambridge, UK Stanford Human Genome Centre, Palo Alto, CA, USA Cold Spring Harbor Laboratory, Long Island, NY, USA

Markmið verkefnisins er að finna um 300.000 SNP og staðsetja um 150.000 þeirra fyrir mitt ár 2001. Í verkefnið voru lagðar 45 milljónir dala, en niðurstöðunum verður safnað saman í gagnagrunn og öllum sem stunda læknis- og lyfjafræðilegar rannsóknir boðinn ókeypis aðgangur að grunninum. Það kemur sjálfsagt mörgum spánskt fyrir sjónir að ekki eigi að taka gjald og það verulegt fyrir aðgang að SNP-gagnagrunninum þar sem lyfjafyrirtækin leggja fram megnið af fénu. Ástæðan fyrir því að ekki mun verða tekið gjald fyrir upplýsingar úr grunninum er sú að lyfjafyrirtækin, þótt í harðri samkeppni séu, telja viturlegra að deila með sér kostnaði við gerð SNP- gagnagrunnsins. Fyrirtækin hafa það mikla trú á að hægt verði að hagnýta þær upplýsingar sem grunnurinn gefur að þau telja að sú fjárfesting sem fer í smíði grunnsins skili sér margfalt til baka í gegnum sérvirkari og söluvænlegri lyf.

Auk samstarfsverkefnisins hafa nokkur einkafyrirtæki hafið samskonar vinnu. Einkafyrirtæki eins og Genset, Human Genome Sciences, Millennium Pharmaceuticals, Incyte Pharmaceuticals, Celera Genomic Group og Variagenics eru öll að leita að SNP sem hafa læknisfræðilegt vægi. Öfugt við samstarfsverkefnið munu þessi fyrirtæki sækja um einkaleyfi á þeim SNP sem þau einangra. Í framhaldi af kapphlaupinu um að finna SNP, hafa einnig komið fram fyrirtæki sem sérhæfa sig í hugbúnaði fyrir þessa SNP, t.d. DoubleTwist.com og Informax. Ennfremur ætlar Abbot Laboratories í samvinnu við Genset að bjóða lyfjafyrirtækjum upp á SNP-kort sem nota á sem greiningartæki fyrir kjöreinstaklinga til klínískra lyfjarannsókna. Að lokum eru nokkur einkafyrirtæki sem sérhæfa sig í greiningartækjum til að skanna SNP. Stærst þessara fyrirtækja er Affymetrix sem er að prófa DNA-flögu sem getur greint um 3.000 SNP á 10 mínútum. Fyrirtækið gerir sér vonir um að geta boðið upp á greiningartól sem greinir 100.000 SNP í erfðamengi sjúklings á nokkrum klukkustundum og verði þannig það öflugt að farið verði að nota það í klínik.


Lokaorð

Hvað erfðarannsóknir snertir hefur mestu púðri hingað til verið eytt í að leita að meingenum sem skýrt geta orsakir sjúkdóma. Það að skýra sjúkdóma út frá meingenum hefur oftar en ekki reynst þrautin þyngri, enda oft um mörg mismunandi gen að ræða með mismunandi stökkbreytingum sem orska sjúkdómsmynd arfbundinna sjúkdóma eins og krabbameins, sykursýki og hjarta- og æðasjúkdóma. Hvað lyfjaerfðafræðina viðkemur er málið mun einfaldara enda þar verið að kanna tengsl gena við lyfjaverkun en ekki verið að leita eftir arfbundnum ástæðum fyrir sjúkdómum.

Í dag er miklu fé varið í rannsóknir og leit á SNP, hönnun á SNP-gagnagrunnum og þróun greiningartækja til að greina SNP hratt og auðveldlega. Ekki er laust við að eftirvæntingar gæti hjá þeim sem fást við þessi nýju fræði. Ýmsir telja að fyrstu vörurnar sem byggja á upplýsingum um genetískan breytileika og notaðar verða við klíníska vinnu verði í tengslum við virkni og öryggi lyfja frekar en til forspár fyrir arfbundnum sjúkdómum. Þeirri spurningu, sem og hvenær SNP-próf verða orðin hluti af hefðbundinni læknisskoðun, skal hér ósvarað enda aðeins á færi tímans að leiða það í ljós.