Lyfjahvörf

  • Hreyfifræði upptöku, dreifingar og útskilnaðar lyfja
  • Til að lyf verki þarf það að vera í réttum styrk á réttum stað í líkamanum. Styrkur lyfs á verkunarstað er ekki bara háður magni lyfs sem gefið er heldur líka umfangi og hraða upptöku, dreifingu, bindingu eða uppsöfnunar í vefjum, umbreytingu og útskilnaði lyfsins.

  • Eðlisefnafræðilegir þættir í flutningi lyfja yfir líffræðilegar himnur
  • Við upptöku, dreifingu, umbrot og útskilnað lyfs þarf lyfið að fara yfir frumuhimnur. Því er nauðsynlegt að skoða með hvaða hætti sá flutningur gerist og þá eðlisefnafræðilegu þætti sameinda og himna sem hafa áhrif á flutninginn. Mikilvægir eiginleikar lyfs eru stærð og lögun sameinda, leysanleiki þess á upptökustað, hlutfall jónaðs forms lyfsins og hlutfallsleg fituleysni jónaðs og ójónaðs forms lyfsins.

    Þegar lyf fer inn í frumu þarf það að fara yfir frumuhimnur. Aðrir þröskuldar lyfja geta verið einfalt lag fruma (þekjufrumur meltingarvegs) og nokkur frumulög (húðin). Þrátt fyrir mismun í byggingu þröskuldanna þá er dreifing og flutningur lyfja yfir þá að mörgu leyti líkur. Lyf fara að jafnaði í gegnum frumur en ekki á milli þeirra. Frumuhimnan er því algengasti þröskuldurinn.

  • Frumuhimnur
  • Fyrst var tilgátan sú að frumuhimnur væru þunnt lag af fitulíku efni með örfínum vatnsgöngum. Nú hafa rannsóknir sýnt að frumuhimnur eru uppbyggðar úr tveimur lögum af efnum sem eru bæði vatnssækin og vatnsfælin. Við vatnssækna hlutann er tengd löng kolefniskeðja. Í frumuhimnunni snúa kolefniskeðjurnar hver að annarri og vatnssækni hlutinn snýr þá annars vegar út á frumunni og hins vegar inn í frumuna. Við þessa tilhögun myndast samfelldur fitusækinn fasi “inní” frumuhimnum. Í frumuhimnunni geta prótein flotið um. Þau geta verið að innan eða utanverðu eða jafnvel náð í gegnum frumuhimnuna. Hver fitusameind í tvöföldu frumuhimnunni getur hreyfst lárétt. Það gefur frumuhimnunni fljótandi og sveigjanlega eiginleika ásamt því gefa henni hátt rafviðnám og hún verður hlutfallslega ógegndræp fyrir mjög skautuðum sameindum. Próteinin í frumuhimnunni geta myndað göng í gegnum hana sem geta verið bæði vatnssækin og vatnsfælin þannig að bæði er hægt að flytja vatnssæknar og fitusæknar sameindir yfir frumuhimnu.

  • Veikar raflausnir og áhrif sýrustigs (pH)
  • Flest lyf eru annað hvort veikar sýrur eða veikir basar sem eru jónuð eða ójónuð í lausnum. Ójónuðu sameindirnar eru venjulega fituleysanlegar og geta því flætt yfir frumuhimnur. Aftur á móti geta jónuðu sameindirnar venjulega ekki smogið í gegnum frumuhimnur vegna þess hve litla fituleysni þær hafa.

    Þess vegna er dreifing veikra raflausna yfir himnur venjulega ákvörðuð með pKa lausnarinnar og pH stigli yfir himnuna. Til að sýna áhrif pH á dreifingu lyfja lítum við á skiptingu veikrar sýru (pa = 4,4) á milli plasma (pH = 7,4) og magasafa (pH = 1,4). Sýran (HA) klofnar upp í A- og H+. Gerum ráð fyrir að slímhúð magans sé aðeins gegndræp fituleysanlegum efnum, þ.e.a.s. aðeins ójónuðum hluta sýrunnar (HA). Hlutfall ójónaðs og jónaðs hluta lyfsins í maga annars vegar og í plasma hins vegar er auðvelt að reikna út með Henderson-Hasselbalch jöfnunni (Hlutfall = [A-]/[HA] = 10(pH-pKa)). Í plasma er hlutfall ójónaðs og jónaðs lyfs 1:1000, í magasafa er hlutfallið 1:0,001. Heildar styrkhlutfallið milli plasma og magasafa yrði því 1001:1,001 eða 1000:1 ef kerfið næði jafnvægi. Það yrði því 1000 sinnum meira af lyfinu í plasma en í magasafa. Fyrir veikan basa með pKa = 4,4 (BH+, B + H+) verður hlutfallið öfugt, þ.e. 1000 sinnum meira yrði af lyfinu í magasafa. Þessir þættir hafa augljós áhrif á upptöku og útskilnað lyfja. Það að ná styrkleikastigli veikra raflausna yfir himnur með pH stigli er algjörlega eðlisfræðilegt ferli og krefst engra virkra flutningskerfa. Allt sem þarf er himna sem er aðeins gegndræp fyrir einu formi veiku raflausnarinnar og pH stigull yfir himnuna. En það að fá pH stigul er aftur á móti virkt ferli.

    Flæði (bulk flow) um smáholur milli frumna er aðal ferli lyfja yfir flest háræðaþel með einni mikilvægri undantekningu en það er miðtaugakerfið (MTK). Þessar smáholur milli frumnanna eru nægilega stórar til þess að flæði yfir flestar háræðar er takmarkandi af blóðflæði en ekki af fituleysanleika lyfjanna eða pH stigli. Þetta er mikilvægt atriði í síun yfir himnur í nýrnahnoðrum. Þétt samskeyti eru einkennandi fyrir háræðar miðtaugakerfisins og margan þekjuvef. Því er flæði á milli fruma þar mjög takmarkað. Frumudrykkja, þ.e. myndun og færsla á blöðrungum yfir frumuhimnur, hefur verið bendluð við upptöku lyfja en það er sennilega í það litlu magni að það skiptir nánast ekki máli.

  • Upptaka lyfja, aðgengi og mismunandi lyfjataka
  • Upptaka lyfja lýsir því hversu hratt lyf losnar úr lyfjaformi (töflu, hylki o.s.fr.) og fer frá þeim stað sem það er gefið á og hve mikið. Læknar vilja hins vegar miklu frekar vita um aðgengi lyfja en síður um upptöku. Aðgengi er hugtak sem er notað til að lýsa því hversu stórt hlutfall lyfs sem gefið er kemst á verkunarstað eða í líffræðilegan vökva þaðan sem lyfið hefur aðgang að verkunarstað. Til dæmis þarf lyf sem er tekið upp í maganum og þörmunum first að fara í gegnum lifrina áður en það kemst í blóðrásina. Ef lyf verður fyrir efnabreytingum í lifrinni eða ef það er útskilið með galli verður hluti af lyfinu óvirkur eða leiddur annað áður en það kemst í blóðrásina og berst á verkunarstað. Ef efnabreytingarnar eða útskilnaðurinn í lifrinni fyrir þetta ákveðna lyf er mikill minnkar að sama skapi aðgengi lyfsins (first pass effect). Minnkun í aðgengi er mismikil eftir því hvar í líkamanum og hvernig upptakan á sér stað. Aðrir líffærafræðilegir, lífeðlisfræðilegir og sjúkdómafræðilegir þættir geta haft áhrif á aðgengi. Við val á því hvernig og hvar á að gefa lyfið verður því að hafa alla þessa þætti í huga. Ennfremur hafa þættir sem hafa áhrif á upptöku lyfja áhrif á aðgengi þeirra.

  • Atriði sem hafa áhrif á upptöku lyfja
  • Fyrir utan eðlisefnafræðilega þætti er margt annað sem hefur áhrif á flutning efna yfir himnur og því áhrif á upptöku lyfja. Án tillits til upptökustaðar er upptakan háð leysni lyfsins. Lyf sem eru gefin í vatnslausnum eru fljótar tekin upp en lyf í olíulausnum, dreifum eða föstu formi s.s. töflum vegna þess að vatnslausnirnar blandast fljótar vatnsfasanum á upptökustaðnum. Fyrir þau lyf sem eru gefin í föstu formi getur upplausnarhraðinn verið takmarkandi þáttur í upptökuhraðanum. Staðbundin skilyrði á upptökustað hafa áhrif á leysnina, s.s. í meltingarvegi. Aspirin er gott dæmi um slíkt lyf en það er tiltölulega illleysanlegt í magasýrunum. Styrkur lyfs hefur líka áhrif á upptökuhraðann. Sterkar lausnir sem eru teknar inn eru teknar hraðar upp en veikar lausnir. Blóðrásin að upptökustaðnum hefur líka áhrif á upptöku lyfja, aukið blóðflæði eykur upptökuhraðann. Hægt er að auka blóðflæði staðbundið með því að nudda staðinn eða hita hann. Að sama skapi minnkar upptökuhraðinn við minna blóðflæði. Flatarmál upptökustaðar lyfsins er eitt af mikilvægari atriðum varðandi hraða upptökunnar. Þar sem lyf er í snertingu við stórt flatarmál er það tekið upp mjög fljótt. Slíkir staðir eru til dæmis þekjuvefur lungnablaðra, slímhúð þarmanna og í sumum tilvikum húðin (þegar mikið lyf hefur verið borið á stórt húðsvæði). Flatarmál upptökustaðarins ákvarðast að stórum hluta af þeirri aðferð sem notuð er við lyfjagjöfina (töflur, stungulyf, krem o.s.fr.). Hvert framangreindra atriða getur eitt sér eða í sameiningu haft mikil áhrif á virkni og eiturverkanir lyfja.

  • Dreifing lyfja
  • Eftir að lyf hefur verið tekið upp eða sprautað í blóðrásina getur því verið dreift í millifrumu- og frumuvökva. Munstur lyfjadreifingar endurspeglar lífeðlisfræðilega þætti og eðlisefnafræðilega eiginleika lyfja. Blóðflæði og blóðmagn frá hjarta (cardiac output) hefur mest að segja með upphafsfasa dreifingarinnar. Hjarta, lifur, nýru, heili og önnur líffæri sem mikið blóðflæði er til fá mest af lyfinu fyrstu mínúturnar eftir upptöku. Dreifing lyfja til vöðva, flestra innyfla, húðar og fitu tekur lengri tíma. Það getur tekið frá mínútum til nokkurra klukkustunda þangað til að þessir vefir ná jafnvægi við lyfið (steady state). Þá er talað um annað stig lyfjadreifingarinnar sem er líka háð blóðflæði og hefur með miklu stærra hlutfall líkamans að gera en fyrsta stigið. Fyrir utan blóðflæði sem hefur áhrif á dreifinguna eru þættir sem sem ákvarða það hversu hratt lyf dreifast inn í vefi líkamans. Dreifing inn í millifrumuvökvann (interstitial compartment) gerist hratt vegna þess að háræðaþelið er mjög gegndræpt (nema í heilanum). Lyf sem leysast illa eða ekki upp í fitu komast nánast ekkert í gegnum frumuhimnur og eru því mjög takmörkuð í dreifingunni og hugsanlegum verkunarstöðum. Dreifing getur líka takmarkast af því að lyf bindast við plasmaprótein. Lyf sem eru sýrur bindast albúmíni og lyf sem eru basar bindast a1-glýkópróteinsýru. Lyf sem er mikið og fast próteinbundið hefur takmarkaðan aðgang að frumum til að verka á og getur það orðið fyrir hægum efnabreytingum og útskilnaði í kjölfarið. Lyf geta safnast upp í vefjum í hærri styrk en búast má við sé bara tekið tillit til jafnvægis flæðis og pH stiguls vegna bindingar við frumuhluta eða uppsöfnunar í fitu.

    Lyf sem safnast upp í ákveðnum líkamsvef getur virkað sem forði fyrir lyfið og lengt verkun þess í þessum ákveðna vef eða í öðrum fjarlægum vef og þá borist þangað með blóðrásinni. Dæmi sem sýnir marga þessa þætti er stungulyfið thiopental. Það er mjög fituleysanlegt svæfingalyf. Vegna þess hve mikið blóðflæði er til heila nær lyfið hámarks þéttni í heila á innan við mínútu frá gjöf í bláæð. Skömmu eftir lyfjagjöfina fellur styrkur thiopentals í plasma vegna þess að það dreifist í aðra vefi, eins og t.d. vöðva. Styrkur lyfsins í heila fylgir styrk í plasma vegna þess að lyfið binst lítið í heila. Verkun lyfsins verður því mjög hröð og einnig hættir það fljótt að verka. Hvort tveggja er beint tengt við styrk lyfsins í heila. Þriðja stig dreifingar fyrir þetta lyf verður vegna hægrar upptöku lyfsins í fitu, sem er takmarkandi af blóðflæði. Því getur thiopental safnast upp í miklu magni í fitu og öðrum vefjum. Þetta virkar sem forði til að viðhalda plasmastyrk lyfsins og þar af leiðir styrk í heila líka sem getur verið við eða yfir þeim styrkþröskuldi sem þarf til svæfingar. Því geta lyf sem eru stuttverkandi orðið langverkandi vegna endurdreifingar lyfsins á staði þar sem engin verkun á sér stað. Þegar þessar “geymslur” fyllast byrjar lyfið að losna aftur út í blóðið. Þá er lyfið háð því að brotna niður og skiljast út úr líkamanum til að hætta að verka.

  • Miðtaugakerfið og heila- og mænuvökvinn
  • Dreifing lyfja úr blóðrásinni yfir í miðtaugakerfið er einstök, einkum vegna þess að dreifing lyfja yfir í heila- og mænuvökva og utanfrumurými heilans er takmörkuð. Takmörkunin er svipuð og sú sem er yfir þekjuvef meltingarfæranna. Háræðaþel í háræðum heilans er öðruvísi en í háræðum víðast annars staðar í líkamanum því þær hafa ekki smáu holurnar á milli frumanna og þar er heldur ekki frumuát. Þétt samskeyti einkenna frumur í háræðaþeli heilans og er því flæði mjög takmarkað. Líklegt er að fylgdarfrumur (taugatróð) sem næstar liggja háræðunum eigi líka sinn þátt í að valda hægu flæði lyfja inn í miðtaugakerfið. Lyfjasameindirnar verða líklega að komast yfir háræðaþelið og einnig frumuhimnur þeirra fruma sem liggja næst háræðunum áður en þær komast að taugunum eða öðrum frumum í miðtaugakerfinu sem þeim er ætlað að verka á. Blóðflæði til heila er eini takmarkandi þátturinn við síun mjög fituleysanlegra lyfja yfir í heila. Með aukinni skautun er dreifing lyfja yfir í miðtaugakerfið í hlutfalli við fituleysni ójónaðs forms lyfsins. Mjög jónuð efni eins og t.d. fjórgild amín eru venjulega alveg ófær um að komast inn í miðtaugakerfið úr blóðrásinni.

  • Lyfjaforði
  • Eins og áður er minnst á geta lyf safnast fyrir í líkamshluta (hólf líkamans) og myndað forða af lyfinu þar. Ef lyfjaforði er í jafnvægi við styrk lyfsins í plasma þá er lyf losað úr forðanum þegar að styrkur þess í blóði minnkar. Við það helst styrkur lyfsins á verkunarstað og verkun lyfsins helst lengur. Aftur á móti ef forðageymslur viðkomandi lyfs hafa mikið rými og fyllast hratt, þá breytir það dreifingu lyfsins það mikið (dregur það frá verkunarstað) að gefa þarf meira af lyfinu í byrjun til að ná nægilegum styrk á verkunarstað.

    Plasmaprótein. Mörg lyf eru bundin plasmapróteinum. Lyf sem eru sýrur bindast mest við albúmín en lyf sem eru basar við a1-glýkópróteinsýru. Binding lyfja við önnur plasmaprótein á sér stað en í miklu minni mæli. Bindingin er venjulega afturkræf.

    Þegar lyf binst plasmapróteinum takmarkast styrkur þess í vefjum og á verkunarstað vegna þess að aðeins ópróteinbundinn hluti lyfsins myndar jafnvægi yfir himnur. Bindingin takmarkar einnig síun lyfsins í nýrnahnoðrum vegna þess að við síunina breytist styrkur óbundins lyfs ekkert í byrjun (vatn síast með en ekki próteinbundið lyf). Plasmaprótein binding hefur þó venjulega ekki takmarkandi áhrif á seyti um nýrnapípur eða efnafræðilegar breytingar á lyfinu vegna þess að við það minnkar styrkur af fríu lyfi og því fylgir strax í kjölfarið klofnun á lyfja-prótein samsetningu til að ná upp fyrri styrk. Ef lyf hefur hraðan flutning eða hröð efnaskipti og útskilnaður fyrir það er meiri en plasmaflæði líffæris (reiknað út frá styrk óbundins lyfs) má líta á bindingu lyfsins við plasmaprótein sem flutningsleið sem ýtir undir útskilnað lyfsins (með því að flytja lyfið á útskilnaðarstað).

    Vegna þess að binding lyfja við plasmaprótein er frekar ósérhæf, keppa mörg lyf með svipaða eðlisefnafræðilega eiginleika oft um bindistaði sín á milli og við ýmis efni líkamans. Til dæmis ef súlfónamíð eða aðrar lífrænar anjónir tengjast albúmíni í stað gallrauða (bilirubin) getur það aukið hættu á heilaskaða í nýburum sem kenndur er við gallrauða. Lyfjaeitranir eru stundum tengdar svipaðri samkeppni um bindistaði. Slíkar milliverkanir eru oft flóknari en venja er að halda fram. Þegar að lyf losnar úr próteinbindingu hefur það allt mögulegt dreifingarrúmmálið til “ráðstöfunar” og hækkar því styrkur af fríu lyfi í plasma óverulega. Milliverkun getur líka falið í sér breytingu á útskilnaði lyfs. Hætta á aukaverkunum er mest ef lyfið sem er skipt út (sökum samkeppni um bindistað við annað lyf) hefur takmarkað dreifingarrúmmál, ef samkeppnin um bindingu nær til lyfjabindingar í vefjum, ef útskilnaður lyfs minnkar líka eða ef lyfið sem kemur á samkeppninni um bindistaði er gefið í stórum skammti með inndælingu í æð. Samkeppni lyfja um próteinbindingu í plasma geta líka gefið ranga mynd af mældum styrk lyfjanna í plasma.

    Frumuforði. Mörg lyf safnast upp í vöðvum og öðrum frumum í hærri styrk en í utanfrumuvökvanum. Ef styrkur lyfs í frumum er hár og bindingin þar inni er afturkræf virkar viðkomandi vefur sem lyfjaforði, sérstaklega ef hann er stór hluti af líkamsþunganum. Ef malaríulyfið quinacrine er t.d. gefið í langan tíma verður styrkur lyfsins í lifur nokkur þúsund sinnum meiri en í plasma. Uppsöfnun í frumum er oft vegna virks flutnings lyfjanna inn í frumurnar en algengara að lyfið bindist vef. Lyf sem eru prótein eða fosfólípíð bindast venjulega við vefi og það er yfirleitt afturkræf binding.

    Fituforði. Mörg fituleysanleg lyf eru geymd sem lausn í hlutlausri fitu líkamans. Í of feitum einstaklingum getur fitan verið um 50% af líkamsþyngdinni og jafnvel í fólki sem sveltur er um 10% líkamsþungans fita. Því geta fituleysanleg lyf sem safnast upp í líkamsfitu myndað þar mikilvægan lyfjaforða. Til dæmis finnst um 70% af barbitúrsýrunni thiopental (mjög fituleysanleg) enn í líkamsfitu 3 klukkustundum eftir gjöf. Fita er frekar stöðug sem lyfjaforði vegna þess að hlutfallslega lítið blóðflæði er að fitu.

    Bein. Tetracýklín sýklalyfin (og tvígildar málmjónir sem geta tengst) og þungmálmar geta safnast upp í beinum með aðsogi á yfirborð beinanna og það getur endað með því að það verði hluti af kristalbyggingu beinanna. Bein geta myndað forða af eiturefnum s.s. blýi og radíum sem losnar svo hægt út í blóðið. Áhrifin geta því varað í langan tíma eftir að eitrun varð. Staðbundnar skemmdir á beinmergnum geta líka leitt til minna blóðflæðis á staðinn og því losnar minna af eiturefnunum út í blóðið og eitrunin varir því lengur. Það getur svo aftur leitt til frekari beinskemmda. Þetta er því nokkurs konar vítahringur því að því meiri sem eitrunin verður því hægari verður útskilnaðurinn.

    Transcellular forði. Lyf geta líka farið yfir þekjuvef og safnast í transcellular vökva. Meltingarvegurinn er besta dæmið um slíkt. Veikir basar flæða inn í maga úr blóðinu vegna þess að pH (sýrustig) í maga og blóði er svo mismunandi. Sumum lyfjum er seytt með gallinu í virku formi eða samtengt öðru efni sem getur svo rofnað aftur í þörmunum (vatnsrof). Í þessum tilfellum og þegar að lyf sem gefið er um munn frásogast hægt virkar meltingarvegurinn sem lyfjaforði. Aðrir transcellular vökvar virðast ekki safna í sig lyfjum að neinu marki sem skiptir máli.

  • Endurdreifing
  • Venjulega hætta lyf að verka vegna þess að þau verða fyrir efnafræðilegum breytingum eða að þau skiljast út. Þau geta líka hætt að verka vegna þess að þau dreifast frá verkunarstað í aðra vefi eða á aðra staði. Slík endurdreifing á sér aðallega stað þegar að mjög fituleysanleg hjarta- eða heilalyf eru gefin mjög hratt t.d. með innspýtingu í æð eða innöndun. Sjá hér að framan.

  • Flutningur lyfja yfir fylgju
  • Mikilvægt er að gera sér grein fyrir því að lyf geta farið yfir fylgju vegna þess að sum þeirra geta skaðað fóstrið. Lyf sem eru gefin rétt fyrir fæðingu geta líka haft aukaverkanir á nýbura. Lyf komast aðallega yfir fylgju með einföldu flæði. Fituleysanleg, ójónuð lyf komast auðveldlega úr blóðrás móður yfir í blóðrás fósturs. Síst komast mikið jónuð lyf eða lyf með litla fituleysni yfir fylgju. Sú skoðun að fylgja sé þröskuldur fyrir lyf til fósturs er ekki rétt, allavega ónákvæm. Betra er að hugsa sér að fóstur verði að einhverju leyti fyrir áhrifum allra lyfja sem móðirin tekur.

  • Efnabreytingar lyfja
  • Eðlisefnafræðilegir eiginleikar lyfjasameinda sem leyfa hraðan flutning yfir frumuhimnur við upptöku og dreifingu skiljast líka hratt út úr líkamanum. Til dæmis eftir síun í nýrnahnoðrum sleppa flest fituleysanleg lyf við útskilnað því að þau eru endurupptekin annars staðar í nýrunum. Þannig að ef ensímhvötuð efnabreyting lyfja á sér stað sem gerir þau skautaðri (í lifur) og minna fituleysanleg eykst útskilnaður þeirra og dreifingarrúmmál þeirra minnkar. Slíkar efnabreytingar eru nauðsynlegar til að losna við óæskileg efni úr líkamanum. Rannsóknir á genum sem geyma upplýsingarnar um gerð þessara ensíma hafa leitt í ljós að þau þróuðust fyrir milljónum ára til þess að losa líkamann við efni úr fæðunni, s.s. flavóna, terpena, stera og alkalóíða.

  • Ensím sem valda efnabreytingum
  • Ensímkerfin sem valda efnabreytingum margra lyfja eru staðsett á slétta frymisnetinu í frumum í lifrinni. Þessi ensím eru einnig til staðar í öðrum líffærum eins og t.d. nýrum, lungum og þekjuvef meltingarvegar. Þar eru þau bara í mun minna magni. Lyf sem eru tekin upp í þörmunum geta því orðið fyrir efnabreytingum bæði í þekjuvef meltingarvegarins og í lifrinni. Þetta verður til þess að minnka það magn af lyfi sem kemst út í blóðrásina (“first pass effect”) eftir lyfjagjöf um munn. Efnahvörfin sem verða vegna ensímhvötunar eru flokkuð í tvo flokka, fasa I og fasa II. Fasa I efnahvörf breyta lyfinu í meira pólað efni með oxun, afoxun eða vatnsrofi. Efnið sem myndast getur verið lyfjafræðilega óvirkt, minna virkt eða jafnvel í sumum tilvikum virkara en forefnið. Þegar að myndefnið sjálft er virka lyfið en ekki það sem tekið var inn þá er talað um forlyf. Fasa II efnahvörf, sem einnig eru kölluð samtengingar eða nýmyndanir, felast í því að tengja lyfið eða skautað umbrotsefni þess við önnur efni sem eru í líkamanum, s.s. glúkúrónat, súlfat, acetat eða amínósýru.

    Möguleiki þessa kerfis til að meðhöndla mjög fjölbreytt efni er eftirtektarverður. Mörg efnahvörf geta átt sér stað í einu eða þá í röð, eins og til dæmis getur lyfið verið brotið niður í mörg umbrotsefni. Fasa I efnahvörf sem fylgt er eftir með fasa II efnahvörfum eru sérstaklega virk í lifrinni, þó svo að það geti líka gerst í nýrunum, meltingarveginum, lungunum og plasma.

    Oxun. Frymisnetið í frumum lifrarinnar hefur að geyma mikilvægan hóp ensíma sem valda oxun, mónóoxygenasa. Þessi ensím þurfa bæði afoxunarmiðil, nikótínamíð adenín dínúkleótíð fosfat (NADPH) og súrefni (O2) úr andrúmsloftinu. Efnabreytingarnar sem mónóoxygenasi hvatar eru t.d.: Tekur alkyl hópa af N (köfnunarefni) og O (súrefni), setur OH (alkahól) hópa á hliðarkeðjur og arómatíska hringi, myndar súlfoxíð, N-oxun, bætir OH á N, afamínerar fyrstu og annarrar gráðu amín og skiptir út súrefnisatómi fyrir brennistein (S).

    Lykilskrefið í þessum oxunarhvörfum er innsetning á einu súrefnisatómi sem oft verður til þess að óstöðugt milliefni myndast, sem síðan brotnar niður og lokaefnið myndast. Þessi milliefni geta verið mjög hvarfgjörn. Flest oxunarhvörf verða fyrir tilstuðlan margra skyldra ensíma sem kallast cytókróm P450. Cytókróm P450 próteinin eru staðsett í tvöföldu fitulagi slétta frymisnetsins. NADPH-cytókróm P450 oxidóreductasi er mikilvægt hjálparprótein sem er líka staðsett í tvöfalda fitulagi slétta frymisnetsins, en aðeins í 1/10 af magni hins próteinsins. Fyrst binst lyfið oxuðu (Fe3+) cytókróm P450. Þá myndast lyfja-cytókróm komplex sem er afoxaður með reductasanum. Afoxaði komplexinn binst síðan súrefnisatómi. Aðra rafeind og tvær vetnisjónir þarf og myndast þá oxað lyf og vatn og cytókróm P450 oxast í sama horf. Cytókróm P450 er aðal fasa I oxunarkerfið en amín oxidasar, ýmsir hem peroxidasar, prostaglandín H nýmyndari, xanthine oxidasi og alkóhól og aldehýð dehýdrógenasar eru líka mikilvægir.

    Vatnsrof. Esterar eins og prókaín verða fyrir vatnsrofi ýmissa ósértækra esterasa í lifrinni, plasma, meltingarveginum og öðrum vefjum.Vatnsrof amíða eins og lídókaíns verður aðallega í lifrinni. Próteasar og peptíðasar í plasma, rauð blóðkorn og margir aðrir vefir eru innviklaðir í efnabreytingar pólýpeptíð lyfja í líkamanum. Með auknum áhuga á próteinum og peptíðum sem lyfjum verða þessi ensímhvörf áhugaverðari. Flutningur slíkra lyfja yfir lífræðilegar himnur krefst hamningar á þessum ensímum eða varnar fyrir lyfið.

    Afoxun. Ensím í frymisnetinu og í umfrymi lifrarfruma og annarra vefja geta hvatað afoxun nítró hópa (t.d. klóramfenikól) og klofnunar og afoxunar azó tenginga (t.d. prontósíl).

    Samtengingar. Myndun tenginga milli glúkúrón sýru og fenóla, alkahóla eða karboxýlsýru er hvötuð af glúkúrónyltransferasa sem er í frymisneti lifrarfruma. Þessi ensím nota uridín dífosfat glúkúrónsýru sem glúkúrónsýru gjafa. Tenging við glúkúrónsýru á sér einnig stað í nýrum og öðrum vefjum en í miklu minni mæli. Efnin og lyfin sem tengjast glúkúrónsýru eru óvirk og þau eru auðveldlega skilin út með þvagi eða galli. Styrkur þessara efna sem tengjast glúkúrónsýru (glúkúróníða) getur orðið það mikill að hann nálgist styrk viðkomandi lyfs í plasma. Myndun glúkúróníða úr karboxýlsýrum er auðveldlega vatnsrofin til baka, bæði ensímhvatað og sjálfkrafa. Glúkúróníð sem eru mynduð úr fenólum og alkóhólum, þ.e. eter glúkúróníð, eru efnafræðilega stöðug. En bæði fenól og alkóhól glúkúróníð (í þessu tilviki er lyfið fenól eða alkóhól) geta orðið fyrir ensímhvöttu vatnsrofi í þörmunum eftir að það hefur verið skilið út með galli og getur þá lyfið verið endurupptekið á sínu upprunalega formi. Svona hringrás á milli lifrar og þarma getur lengt virkni lyfja.

    Samtenging arómatískra fyrstu gráðu amína eða hydrasíns við ediksýru (asetýl kóensím A er asetýl gjafinn) krefst nokkurra N-asetýl transferasa. Dæmi um það eru mörg súlfónamíð og lyf eins og ísóníasíð, hydralasín og prókaínamíð. Arómatískar karboxýlsýrur, eins og salicylsýra, eru oft óvirkjaðar með samtengingu við glýsín. Önnur hvörf eru samtenging fenóla (t.d. sterar) við súlföt og O (súrefni), S (brennisteinn) og N (köfnunarefni) metýlering amína og fenóla (t.d. adrenalín). Samtenging við glútathíon er ekki það mikil að það skipti verulegu máli. En það er aftur á móti mikilvægt við að afvirkja óstöðug og eitruð milliefni sem verða til við ýmis efnahvörf í líkamanum.

  • Þættir sem breyta efnabreytingum
  • Rannsóknir á efnabreytingum í tilraunadýrum hafa leitt í ljós mikið af þeim erfðafræði-, umhverfis- og eðlisfræðiþáttum sem hafa áhrif á örlög lyfja í líkamanum. Í mönnum eru mikilvægustu þættirnir ákvarðaðir með erfðum, umhverfisþáttum og því hvort lifrin sé heilbrigð eða ekki.

  • Efnabreytingar í fóstrum og nýburum
  • Virkni lifrarensíma er mjög lítil í ungbörnum, einkum í fyrirburum. Minni geta til samtenginga (sbr. að framan) getur leitt af sér að of mikill gallrauði verði í blóðinu sem getur svo valdið heilaskaða. Þessi litla virkni lifrarensíma orsakar líka aukna eitrun í nýburum vegna lyfja eins og t.d. klóramfenikóls og ópíóíða. Óþroskaður heilablóðþröskuldur, lítil virkni lifrarensíma og óþroskaðar útskilnaðarleiðir hjálpast að til að gera nýbura mjög varnarlausa fyrir lyfjaeitrunum. Fyrstu mánuðina eftir fæðingu eykst getan til efnabreytinga í líkömum ungbarna, en munstrið er mismunandi fyrir mismunandi ensím. Cytókróm P450 ensímin hafa fulla virkni eftir nokkra mánuði en fasa II ensímin þróast hægar.

  • Efnabreytingar í öldruðum
  • Það er mun erfiðara að alhæfa nokkuð um efnabreytingar lyfja í öldruðum því að aldraðir eru að mörgu leyti mun sundurleitari hópur en ung börn. Ensímkerfi og líffæri sem sjá um útskilnað ganga mjög mis hratt úr sér með auknum aldri. Því er ekki hægt að notast við sömu aðlaganir á lyfjagjöfum fyrir alla aldraða eða öll lyf. Þó svo að efnabreytingar sumra lyfja minnki (t.d. quinidine) með aldrinum eru engar breytingar fyrir mörg lyf. Vegna þess hve aldraðir eru sundurleitur hópur að þessu leyti þá er smá hluti þeirra sem verða fyrir verulegum breytingum hvað varðar efnabreytingar í líkamanum. Þetta fólk er oft ekki með í rannsóknum sem gerðar eru á hraustu og heilbrigðu eldra fólki sem býðst til að taka þátt í lyfjarannsóknum.

  • Skyldleiki efnabreytinga við lyfjaeitranir
  • Hér að framan hefur verið minnst á það hvernig óstöðug og eitruð efni geta myndast við umbrot á lyfjum. Við oxun geta myndast mjög hvarfgjörn efni en venjulega eru þau svo skammlíf að þau ná ekki að hafa neinar verkanir á líkamann. Þegar á þarf að halda aukast afköst cytókróm P450 ensímkerfisins, t.d. þegar mikið magn lyfja er til staðar. Þar sem glútathíon er í takmörkuðu magni í lifur og í nýrum getur það klárast. Því geta lyfjaepoxíð eða quinón náð nægilegum styrk til að hvarfast við kjarnsækna frumuhluta í stað glútathíons. Það getur orsakað drep í lifur eða nýrum. Vitneskjan um það að magn glútathíons ákvarði þröskuld eituráhrifa hefur leitt til þess að reynt hefur verið að nota thíóla (t.d. N-acetylcystein) til að meðhöndla eitranir af völdum lyfja eins og t.d. parasetamóls.

  • Útskilnaður lyfja
  • Lyf skiljast út úr líkamanum annaðhvort óbreytt eða sem umbrotsefni. Útskilnaðarlíffæri að lungum undanskildum skilja meira og betur út skautuð efni en efni sem eru mjög fituleysanleg. Fituleysanleg lyf eru því ekki skilin út að neinu marki fyrr en þau hafa orðið fyrir efnabreytingum í líkamanum sem gerir þau skautaðri. Nýrun eru mikilvægasta líffærið við útskilnað á lyfjum og umbrotsefnum þeirra. Efni og lyf sem skiljast út með hægðum eru aðallega lyf sem hafa verið tekin inn um munn og ekki verið tekin upp í líkamann eða umbrotsefni lyfja sem eru tekin upp og eru skilin út með galli en ekki endurupptekin úr þörmunum. Útskilnaður lyfja með brjóstamjólk er mikilvægur. Ekki vegna þess að hann sé í svo miklum mæli heldur vegna þess að börn á brjósti geta orðið fyrir áhrifum þeirra. Útskilnaður lyfja um lungu við öndun er aðallega mikilvægur við útskilnað á lofttegundum (s.s. lofttegundum notuðum til svæfinga eða deyfinga). Stundum eru önnur lyf eða umbrotsefni þeirra útskilin um lungu í litlum mæli.

  • Útskilnaður um nýru
  • Það þarf að taka tillit til þriggja þátta þegar að útskilnaður um nýru er skoðaður: Síun í nýrnahnoðrum, virkt seyti í nýrnapípur og óvirka endurupptöku í nýrnapípur. Magn þess lyfs sem síast í nýrnapípurnar fer eftir því hversu mikið það er próteinbundið í plasma og síunarhraða í nýrnahnoðrum. Í nærpípu nýrans er ýmsum lífrænum anjónum og katjónum bætt út í það sem síast um nýrnahnoðrana en það gerist með virku seyti. Margar lífrænar sýrur (t.d. penicillín) og umbrotsefni (t.d. glúkúróníð) eru flutt með kerfum sem seyta náttúrulegum efnum eins og þvagsýru. Lífrænir basar (t.d. tetraetylammóníum) eru fluttir með öðru kerfi sem seytir kólíni, histamíni og öðrum bösum sem eru í líkamanum. Bæði flutningskerfin eru tiltölulega ósértæk og lífrænar jónir með svipaða hleðslu keppa um flutninginn. Bæði flutningskerfin geta líka flutt í báðar áttir og sumum lyfjum er bæði seytt og svo tekin virkt upp aftur. En flestar utanaðkomandi jónir eru fluttar með seytingu (óvirkt). Gott dæmi um lífræna sýru í líkamanum sem flutt er í báðar áttir í nýrnapípum er þvagsýra. Í nær- og fjær pípum nýrna eru ójónuð form af veikum sýrum og bösum endurupptekin með flæði. Styrkleikastigullinn til að ná fram þessari endurupptöku er náð með endurupptöku vatns með Na+ og öðrum ólífrænum jónum. Vegna þess að frumur í pípum nýrna eru minna gegndræpar fyrir jónuðu formi veikra rafkleifa er endurupptaka (passive diffusion) þessara efna háð pH. Þegar þvagið í pípum nýrna er gert basískara eru veikar sýrur skildar hraðar út úr líkamanum, aðallega vegna þess að þær eru meira jónaðar og endurupptaka þeirra minnkar. Þegar þvagið í pípum nýrna er gert súrara eru veikar sýrur skildar hraðar út úr líkamanum. Það að gera þvagið súrara og basískara hefur öfug áhrif á útskilnað veikra basa úr líkamanum miðað við veikar sýrur. Við meðferð á lyfjaeitrunum er hægt að flýta útskilnaði sumra lyfja með því að gera þvagið annað hvort súrara eða basískara. Hvort pH breyting þvags hefur veruleg áhrif á útskilnað lyfja ræðst af því hve lengi og hve mikil pH breytingin er og hver skerfur pH háðrar endurupptöku lyfjanna er miðað við heildarútskilnaðinn. Áhrifin eru mest fyrir veikar sýrur og veika basa þegar að pKa gildin eru á sama bili og pH þvags (5-8). Ef þvag er gert basískara (pH 6,4 í pH 8,0) getur það fjór- til sexfaldað útskilnað á tiltölulega sterkri sýru eins og salicýlsýru. Hlutfall ójónaðrar sýru mundi minnka úr 1% í 0,04%.

  • Útskilnaður með galli og hægðum
  • Mörgum umbrotsefnum lyfja sem myndast í lifrinni er seytt út í þarmana með galli. Þessi umbrotsefni geta verið skilin út með hægðum en algengara er að þau séu endurupptekin í blóðrásina og skilin síðan út um nýrun. Bæði lífrænar anjónir (þar á meðal glúkúróníð) og lífrænar katjónir eru fluttar í gallið með virkum flutningi með flutningskerfi sem er líkt því sem flytur efni yfir nýrnapípurnar (renal tubule). Bæði flutningskerfin eru ósértæk og geta því jónir með svipaða hleðslu keppt um flutninginn. Sterar og skyld efni eru flutt yfir í gallið með þriðju gerðinni af flutningskerfi. Virkni lifrarinnar sem útskilnaðarlíffæris fyrir glúkúrón samtengingar er mjög takmörkuð vegna vatnsrofs af völdum ensíma eftir að gallið blandast innihaldi þarmanna og upphaflega lyfið getur verið endurupptekið frá þörmunum. Svona hringrás geta lyfin farið í og verið svo á endanum skilin út um nýrun.