Hjarta- og æðasjúkdómar kvenna

Formáli

Á síðustu tíu árum hefur áhugi á hjarta- og æðasjúkdómum hjá konum aukist verulega, svo og þekking manna á þessum kvillum. Hvað veldur því? Að hluta liggur skýringin í þjóðfélagslegum þáttum og helsti hvatinn er krafan um jafnræði í umönnun og meðferð. Aðrar skýringar á þessum nýkviknaða áhuga eru aukin vitneskja um að hjarta- og æðasjúkdómar hafa einnig mikil áhrif á líf kvenna stóran hluta ævi þeirra. Ennfremur benda margar tilraunarannsóknir og faraldsfræðilegar rannsóknir til þess að estrógen hafi áhrif á starfsemi hjarta og æðakerfisins og jafnframt að þessir sjúkdómar tengist á einhvern mikilvægan hátt sjálfsofnæmis- og æðasjúkdómum sem leggjast einkum á konur. Meðal þeirra eru Raynauds-einkennið, mígreni og heilkenni X.

Hér verður fjallað um nokkur mikilvæg svið hjarta- og æðasjúkdóma út frá sjónarhóli kvenna.

Fyrir því eru gildar ástæður að við leitumst við að tileinka okkur þessa vitneskju, en jafnframt verður að hafa það hugfast að rannsóknir, greining og meðferð þessara sjúkdóma eru að verulegu leyti eins hvort sem konur eða karlar eiga í hlut.

Hjarta- og æðasjúkdómar kvenna höfundur: Karin Manhem

Hjarta- og æðasjúkdómar hafa mikil áhrif á konur, og kransæðasjúkdómar og heilablóðfall eru helsta dánarorsök kvenna eftir tíðahvörf, þótt tíðnin hafi lækkað síðustu árin (1-3). Við vitum líka að tíðnin er lægri hjá konum fyrir tíðahvörf en hjá jafn gömlum körlum, og að hjarta- og æðasjúkdómar leggjast á konur í sama mæli og karla strax að liðnum 6-10 árum frá tíðahvörfum (3). Þetta verður til þess að líta ber svo á að estrógen verndi líkamann gegn hjarta- og æðasjúkdómum, en margar rannsóknir sem beinast að áhrifum hormónameðferðar á dánartíðni af völdum hjarta- og æðasjúkdóma renna stoðum undir það (4). Þá er einnig ljóst að notkun getnaðarvarnataflna eykur líkur á kvillum í hjarta og æðum, þótt aukningin sé óveruleg (5). Estrógen og önnur sterahormón hafa því gagnstæð áhrif á hjarta og æðar, og það er ákaflega mikilvægt að efla rannsóknir á áhrifum estrógens á konur með tilliti til hinna ýmsu hjarta- og æðasjúkdóma.

Tíðahvörf – breytingar á hjarta- og æðakerfi

Hjarta- og æðasjúkdómar koma fram hjá konum eftir tíðahvörf, og það æviskeið hefur lengst til muna hjá konum á síðustu hundrað árum. Í iðnvæddum þjóðfélögum Vesturlanda verða tíðahvörf hjá konum að jafnaði þegar þær ná 51 árs aldri. Árin fyrir tíðahvörf hafa áhrif á áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum og brottnám eggjastokka eykur greinilega áhættuna ef hormónameðferð er ekki beitt (6). Þættir sem koma við sögu á æviskeiðinu fyrir tíðahvörf eru af þessum sökum mjög mikilvægir. Reykingar valda því að styrkur estrógens í líkamanum minnkar, og ef til vill stuðla bein eituráhrif af völdum þeirra líka að fækkun eggbúa, en afleiðing þess gæti verið að flýta tíðahvörfum (2). Tíðahvörf verða einnig fyrr hjá konum sem eignast ekki barn, en á hinn bóginn stuðlar það að seinkun á tíðahvörfum ef konur eru barnmargar, ef þær eru af hárri þjóðfélagsstétt og ef þær eignast sitt síðasta barn seint (7).

Stærsta breytingin sem varðar hjarta- og æðasjúkdóma og tengist tíðahvörfum er aukning á heildarmagni kólesteróls, og enn meiri aukning á LDL-kólesteróli, ásamt lítilsháttar minnkun á HDL-kólesteróli (8).

Ennfremur verður vart aukningar á styrk þríglýseríða sem stafar af minnkuðum útskilnaði (mynd 1) (9).

Estrógenskortur dregur úr virkni LDL-viðtaka í lifur og hægir þess vegna á niðurbroti LDL-kólesteróls (10). Þær breytingar sem vart verður á blóðfitu eftir tíðahvörf eru verulegar, mælst hefur allt að 25% aukning á LDLkólesteróli og breytingarnar eru augljóslega tengdar minnkun á styrk estrógens (11).

Tíðahvörfum fylgir ekki veruleg skerðing á sykurþoli, en greina má aukningu í insúlínmótstöðu (insulinresistance) sem tengist frekar árafjölda eftir tíðahvörf en aldri (12). Breytt líkamsgerð, einkum vegna aukinnar líkamsfitu, og háþrýstingur eru tveir áhættuþættir sem tengjast mjög náið insúlínmótstöðu. Þessi tengsl valda því að erfitt er að rannsaka einangruð áhrif tíðahvarfa á líkamsþyngdarstuðul (BMI) og blóðþrýsting. Hjá konum eftir tíðahvörf kemur fram breyting á líkamsgerð með hækkun á mittis-/mjaðmakvótanum en breytingin er ekki í beinu samhengi við minnkun á styrk estrógens (13). Á svipaðan hátt kemur fram meiri aukning á slagbilsþrýstingi eftir tíðahvörf en venjulegt er hjá konum fyrir tíðahvörf. Til eru rannsóknarniðurstöður sem benda til þess að tíðahvörfin sjálf geti leitt til hækkunar á blóðþrýstingi, sérstaklega slagbilsþrýstingi (14).

Þáttur VII og fíbrínógen, sem bæði eru óháðir eða sjálfstæðir áhættuþættir í tengslum við ransæðasjúkdóma, hækka hjá konum eftir tíðahvörf (15). Aukningin á PAI-1 (plasminog enactivator-inhibitor) sem kemur fram eftir tíðahvörf er athyglisverð, því að andfíbrínóleysandi þættir minnka fyrir tíðahvörf (16). Þetta ætti að benda til þess að bein tengsl séu milli estrógens og segaleysandi kerfisins.

Áhættuþættir

Háþrýstingur, sykursýki, mikil blóðfita, offita og aukin þéttni fíbrínógens eru staðfestir áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma. Vert er að varpa ljósi á vissar hliðar þessara mála sem tengjast konum sérstaklega.

Slagbilsþrýstingur og tíðni háþrýstings aukast marktækt og samhliða með aldri kvenna (mynd 2). Hjá eldri konum er hækkaður slagbilsþrýstingur einn mikilvægasti áhættuþáttur hjarta- og æðasjúkdóma (17). Þrátt fyrir það eru sjúkdóms- og dánartilfelli fleiri í öllum aldursflokkum hjá körlum en konum, og batahorfur kvenna með háþrýsting virðast betri en hjá körlum með sama kvilla (18). Hvað blóðrás varðar standa konur betur að vígi en karlar, því hjartaútfall (cardiac output) er minna hjá konum og viðnám í útæðakerfinu (perifer resistance) er einnig minna en hjá körlum (19). Miðað við sama blóðþrýsting fá hlutfallslega færri konur stækkun í vinstri slegil en karlar (20). Konur fá ennfremur síður hjartabilun en karlar, ef til vill vegna þess að þær fá yfirleitt háþrýsting síðar á ævinni en þeir (21).

Sykursýki eykur talsvert líkur á hjarta- og æðasjúkdómum bæði hjá körlum og konum, en áhættan er verulega meiri hjá konunum. Tíðni hjarta- og æðasjúkdóma hjá konum með sykursýki er nær þrefalt hærri en hjá heilbrigðum konum, en karlar með sykursýki eru tvöfalt líklegri til þess að fá hjarta- og æðasjúkdóma en heilbrigðir karlar (mynd 3) (22, 23). Eftir tíðahvörf eru konur einnig tvöfalt líklegri til þess að fá sykursýki en karlar (24). Þekking okkar á orsök þess að sykursýki er svo öflugur áhættuþáttur hjá konum er takmörkuð, en ef til vill liggur hluti skýringarinnar í þeirri staðreynd að sykursjúkar konur eru með minna af HDL-kólesteróli en karlarnir (25). Frekari skýring gæti legið í breytingum á mittis-/mjaðmakvótanum sem sjá má hjá konum með sykursýki af gerð II. Þessi breyting með aukinni miðlægri fitu tengist auknum karleinkennum og minnkun á styrk HDL2-kólesteróls. (26).

Heildarkólesteról gefur minni vísbendingar um hættu á kransæðasjúkdómum hjá konum en körlum (27). Lítill styrkur HDL-kólesteróls, einkum ef hann tengist aukningu á þríglýseríðum, er sterkari áhættuþáttur hvað hjarta og æðasjúkdóma varðar en heildarkólesterólmagnið sjálft (28). Fyrr var nefnt að tíðahvörfin hafa mikil áhrif á blóðfituna ólíkt því sem við á um háþrýsting, offitu og sykursýki (11). Bæði LDL-kólesteról og Lp(a) aukast marktækt þegar estrógenmagn líkamans minnkar, en lækkun á HDL-kólesteróli er minni hjá konum en hjá jafnaldra körlum og konur eru alla ævi sína með meira af HDL-kólesteróli en karlar.

Sannast hefur að aukin karleinkenni sem fylgja miðlægri fitusöfnun á búk (hækkaður mittis-/mjaðmakvóti), eru sjálfstæður áhættuþáttur hjá konum sem tengist bráðri kransæðastíflu, hjartakveisu, heilablóðfalli og heildardánartíðni (29). Orsakir þessa geta verið þær að miðlæg búkfita kvenna hefur greinileg áhrif til lækkunar á HDL-kólesteróli (26). Hjá ungum konum með annars fáa áhættuþætti getur fitusöfnun verið sjálfstæður áhættuþáttur (mynd 4) (29).

Reykingar hafa andestrógenáhrif á hjarta- og æðakerfið, sem meðal annars kemur fram í því að konur sem reykja hætta fyrr á tíðum en þær sem ekki reykja (2). Hjá ungum konum sem eru í lítilli áhættu með tilliti til hjarta- og æðasjúkdóma eru reykingar sterkasti áhættuþátturinn hvað varðar bráða kransæðastíflu (23). Hjá konum jafnt sem körlum vex áhættan eftir því sem meira er reykt, en í hverjum aldursflokki hætta færri konur að reykja en karlar (28).

Fíbrínógen gefur vísbendingar um kransæðasjúkdóma bæði hjá konum og körlum (30). Með aldri vex magn fíbrínógens bæði hjá konum og körlum, en magnið er meira hjá konum í öllum aldursflokkum (31). Ennfremurkemur fram aukning í tengslum við tíðahvörf (32). Orsök þess að aukning á magni fíbrínógens tengist aukinni áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum getur að hluta stafað af því að blóðið verður seigara og storknar greiðlegar ásamt aukinni samsöfnun blóðflagna sem helst í hendur við hækkun á fíbrínógeni og að hluta getur aukningin verið vísbending um þann skaða sem orðið hefur á æðum og rekja má til fituútfellinga.

Hefðbundnir áhættuþættir skýra eingöngu hluta þeirrar hættu sem er á að veikjast af hjarta- og æðasjúkdómum. Aðrir síður staðfestir þættir sem byggjast á félagslegum, sálrænum og atferlislegum grunni geta líka legið að baki. Kaplan og samverkamenn hafa stundað margháttaðar rannsóknir á öpum sem hafa sýnt fram á tengsl milli fituhrörnunar, kölkunar, stéttarstöðu, atferlis og þróunar (33). Rannsóknir á mönnum hafa einnig leitt í ljós að félagslegir þættir geta haft áhrif á tíðni hjarta- og æðasjúkdóma. Hjá körlum hefur komið í l jós að fjöldi félagslegra tengsla hefur greinileg áhrif til verndar gegn kransæðasjúkdómum (34), ólíkt því sem á við um konur, en víðtæk félagsleg tengsl þeirra tengjast aukinni áhættu.

Vægi áhættuþátta er ólíkt milli kynja. Sykursýki, mikið magn þríglýseríða, lítið HDL-kólesteról, hár mittis-/mjaðmakvóti ásamt einangruðum slagbilsháþrýstingi hjá eldri konum skapa sérstaka áhættu hjá kvenþjóðinni.

Áhrif estrógens

Við vitum nú að stórir skammtar tilbúins estrógens, svo sem í getnaðarvarnatöflum, hafa allt önnur áhrif á hjarta- og æðakerfið en þegar meðferð felst í að gefa náttúrlegt estrógen í lífeðlisfræðilegum skömmtum. Í röð rannsókna sem byggðist á að fylgjast með konum sem eru með heilbrigt hjarta- og æðakerfi, en hafa fengið uppbótarmeðferð komu í ljós skýr tengsl milli meðferðar og minnkaðrar tíðni hjarta- og æðasjúkdóma og lægri heildardánartíðni (2, 4). Fækkun dauðsfalla vegna hjarta- og æðasjúkdóma hefur mælst allt að 50%, og áhrifin eru talin skýrast af skammtastærð og aldri sjúklinganna og virðast helst koma fram meðan á meðferð stendur (2). Áhrif uppbótarmeðferðar með hormónum á tíðni heilablóðfalls hafa verið rannsökuð mun minna, en allmargar víðtækar rannsóknir hafa þó sýnt fram á jákvæð áhrif uppbótarmeðferðar með hormónum. Það á til dæmis við um rannsóknir Falkeborns og samverkamanna sem fram fóru í Uppsölum (35, 36).

Þeir mikilvægu annmarkar eru á öllum þessum rannsóknum að rannsakaðar voru heilbrigðar og hressar konur og allar rannsóknirnar voru afturvirkar og byggðust á skoðunum (observation). Fyrsta merkilega afturvirka rannsóknin sem byggðist á frásögnum (retrospective studies) var PEPI-rannsóknin sem gerð var 1995. Þar var sýnt fram á jákvæð áhrif á marga áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma í tengslum við mismunandi meðferðir sem fólgnar voru í hormónauppbót (37). Þær væntingar sem gerðar voru og fólgnar voru í því að estrógen hefði verndandi áhrif gegn hjarta- og æðasjúkdómum hjá konum með kransæðasjúkdóm rættust þó ekki þegar niðurstöður lyfleysustýrðu HERS-rannsóknarinnar voru birtar árið 1998 (38). Engin afleidd verndandi áhrif komu fram hjá sannanlega kransæðasjúkum konum eftir þriggja ára meðferð, en hins vegar varð þreföldun á tíðni segareks hjá meðferðarhópnum. Engu að síður eru til margvísleg rannsóknargögn sem sýna fram á jákvæð áhrif á hjarta- og æðakerfið. Þessi áhrif eru ýmist bein eða óbein.

Bein áhrif

Komið hefur í ljós að estrógen hefur bein æðavíkkandi áhrif bæði í kransæðum og í framhandlegg. Þessi áhrif eru sumpart vegna verkunar á innþekju (endothel) og að hluta vegna verkunar annars staðar (39, 40).

Æðavíkkandi áhrif geta tæpast verið vegna verkunar á viðtaka þar eð áhrifin eru skjót (innan við 15 mínútur) (41), jafnvel þótt ekki sé gefið í æð. Margs konar gangvirki (mechanism) koma við sögu. Estrógen veldur aukningu á EDRF (endothelium derived relaxing factor), sem nú er ljóst að er nitureinoxíð (NO), sem kemur fram í verkun á myndun og losun eða breytingu á næmi (42, 43). Estrógen verkar ennfremur beint vegna áhrifa sem það hefur á Ca-blokkandi gangvirki (mynd 5) (44). Æðavíkkun getur líka orðið vegna ofurskautunar á himnu sléttra vöðvafrumna í æðaveggjum (45) og loks getur estrógen valdið æðavíkkun með því að hamla myndun prostaglandína (46). Afleiðing þessarar æðavíkkunar er skyndileg aukning á útfalli hjartans, án þess að það hafi áhrif á meðalblóðþrýstinginn (40).

Óbein áhrif

Óbeinu áhrifin sem estrógen hefur á hjarta og æðar eru margvísleg og stafa einkum af áhrifum þess á viðtaka. Viðtakar bæði estrógens og prógesteróns hafa fundist í úthjúpi ósæðarveggjarins, í vöðvafrumum kransæðaveggja og einnig í hjartavöðvanum (47). Fjöldi viðtaka í ósæðinni samsvarar þeim fjölda sem er að finna í æxlunarvefjum, sem er sterk vísbending þess að estrógen gegni sérhæfðu hlutverki í stjórnun æðakerfisins (48). Í útæðakerfinu finnst ß-gerð estrógens, og það hversu mismunandi dreifing er á viðtökunum er líklega vísbending þess að estrógen hafi mismunandi áhrif í hinum ýmsu æðakerfum (49).

Skýra má 25-35% af verndandi áhrifum estrógens gegn fituhrörnun út frá hagstæðum breytingum sem verða á fituefnaskiptum, sem auka HDL-kólesteról, minnka LDL-kólesteról og minnka Lp(a) (10, 50). Uppbót með gestagenhormóni veldur lækkun á þríglýseríðum, sem auk þess getur skýrt verndandi áhrif á hjarta og æðar (51). Ef til vill er þó ekkert jafn athyglisvert og sá eiginleiki estrógens að vera andoxari sem hamlar gegn oxandi áhrifum LDL-kólesteróls (52). Áhrifin af hormónauppbótarmeðferð á sykurefnaskipti eru háð því hvaða gestagenhormón er til rannsóknar og almennt má segja að prógesterónafleiður með sem minnstum karllegum áhrifum kalli fram minnstar neikvæðar breytingar á efnaskiptunum (53). Insúlínmótstaða og styrkur insúlíns í blóðrás aukast á árunum fyri r tíðahvörf (12). Meðferð með 17-ß-estradíóli hefur reynst geta aukið insúlínnæmið, en annars konar estrógenmeðferð hefur leitt til skerðingar á sykurþoli (54).

Estrógengjöf hefur í för með sér aukið samdráttarafl hjarta (55), og jákvæðum áhrifum hormónauppbótar á eftirgefanleika slagæða hefur líka verið lýst (56). Að hluta má skýra þessi áhrif með þeirri hömlun sem estrógen kallar fram í vexti og fjölgun sléttra vöðvafrumna (57).

Ólíkt því sem á við um meðferð með getnaðarvarnatöflum hefur ekki verið staðfest að hormónauppbót valdi hækkun blóðþrýstings, þrátt fyrir þá aukningu á rúmmáli blóðs sem kemur fram vegna minni útskilnaðar á natríum (58, 59). Nýlega hefur verið sýnt fram á blóðþrýstinglækkandi áhrif hjá hópi sjúklinga sem komnir voru yfir tíðahvörf og voru með háþrýsting. Þessir sjúklingar fengu estrógen um húð (60).

Renínangíótensínkerfið gegnir mikilvægu hlutverki í stjórnun æðaspennu. Estrógen eykur einnig virkni angíótensínógens og reníns í plasma og einnig myndun angíótensíns I (61-63). Þrátt fyrir þetta greinist ekki blóðþrýstingshækkun, og estrógen virðist hindra umbreytingu angíótensíns I í angíótensín II (62). Fækkun á angíótensín II viðtökum eða skerðing á næmi viðtakanna fyrir þessu efni gæti verið það sem skipti máli fyrir verkun estrógens í þessu kerfi (64). Skerðing á virkni ACE í sermi hjá konum eftir tíðahvörf kemur fram við langvarandi hormónameðferð (65). Konur með ósæðarlokuþrengsli hafa ennfremur betri slagbilshjartastarfsemi en karlar, en það gæti stafað af breytingum í gerð kollagens sem verða vegna áhrifa estrógens (66). Enn hefur þó enginn getað sýnt fram á að hormónauppbót hafi áhrif á vöðvamassa eða vídd vinstri slegils.

Verkun estrógens á sympatíska-adrenerga kerfið hefur verið sönnuð bæði í dýratilraunum og hjá mönnum (67-69), en ekki er ljóst að hve miklu leyti hormónauppbót verkar á þessi kerfi. Nýlega hefur verið sýnt fram á að bráð estrógengjöf um húð veldur auknum RR-breytileika sem mælist með Holterskráningu, en það getur komið fram sem breytt sympatíkóvagal jafnvægi (verður birt síðar). Aukning vegna áhrifa estrógens á alfa-1 adrenóviðtaka hefur áður komið fram í rannsóknum (70). Rannsóknir á öpum hafa einnig leitt í ljós sterkar vísbendingar um tengsl milli félagslegrar streitu/sympatíkóadrenergra áreita og starfsemi eggjastokka (mynd 6) (33). Áhrif estrógens á blóðstorknun/segaleysingu eru mótsagnakennd. Sú aukning sem estrógen hefur á styrk þáttar VII í uppbótarmeðferð virðist vegin uppi af samhliða aukningu á prótíni C (71).

Í PEPI-rannsókninni kom fram minni styrkur fíbrínógens við hormónauppbót og sýnt var fram á aukna fíbrínóleysandi verkun í hópi kvenna sem voru komnar yfir tíðahvörf í Framingham rannsókninni (37, 72). Bæði í tilraunum og í klínískum rannsóknum hafa menn getað sýnt fram á að estrógen dregur úr tilhneigingu blóðflagna til þess að loða saman og mynda kekki (72-74). Í klínískum rannsóknum hefur estrógenmeðferð þó reynst geta aukið tilhneigingu til segamyndunar bæði við meðferð hjá annars heilbrigðum konum eftir tíðahvörf og við hormónauppbót hjá konum með kransæðasjúkdóma (38, 75).

Samantekt

Estrógen hefur margháttuð áhrif gegn fituhrörnun í hjarta- og æðakerfinu, en það getur aukið tilhneigingu til segamyndunar. Á næstu árum munu birtast niðurstöður margra víðtækra lyfleysustýrðra rannsókna, þar sem meðal annars verður rannsakað hvaða áhrif estrógengjöf um húð hefur. Mismunandi lyfjagjöf, skammtastærð og mismunandi samsetningar estrógens og gestagens geta haft margháttuð áhrif á hjarta- og æðakerfið. Í ljósi rannsóknanna er það ákaflega áhugavert að sannreyna tengslin milli estrógens og segamyndunar og segareks svo og að efla rannsóknir á tengslum milli estrógens og starfsemi og þykknunar vinstri slegils og slagæða.

 Heimildaskrá:

1. Bush TL. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women. Ann NY Acad Sci 1990;592:263-71.

2. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC. Menopause and heart disease. A review. Ann NY Acad Sci 1990;592:193-203.

3. Barrett-Connor E. Sex differences in coronary heart disease. Why are women so superior? The 1995 Ancel Keys Lecture. Circulation 1997;95:252-64.

4. Sullivan JM. Estrogen replacement. Circulation 1996;94:2699-702.

5. Stadel BV. Oral contraceptives and cardiovascular disease (second of two parts). N Engl J Med 1981;305:672-7.

6. Colditz GA, Willett WC, Stampfer MJ, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1987;316:1105-10.

7. Staessen JA, Bieniaszewski L, Brosens I, Fagard R. The epidemiology of menopause and associated cardiovascular disease. In: Stimpel M, Zanchetti A, eds. Hypertensions after menopause. Berlin, New York: de Gruyter, 1997:21-30.

8. Stevenson J, Crook D, Godsland I. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women. Atherosclerosis 1993;98:83-90.

9. Jensen J, Nilas L, Christiansen C. Influence of menopause on serum lipids and lipoproteins. Maturitas 1990;12:321-31.

10. Walsh BW, Schiff I, Rosner B, Greenberg L, Ravnikar V, Sacks FM. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 1991;325:1196-204.

11. Jensen J. Effects of sex steroids on serum lipids and lipoproteins. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1991;5:867-87.

12. Proudler AJ, Felton CV, Stevenson JC. Ageing and the response of plasma insulin, glucose and C-peptide concentrations to intravenous glucose in post-menopausal women. Clin Sci 1992;83:489-94.

13. Ley C, Lees B, Stevenson J. Sex- and menopause-associated changes in body fat distribution. Am J Clin Nutr. 1992;55:950-4.

14. Staessen J, Bulpitt CJ, Fagard R, Lijnen P,Amery A. The influence of menopause on blood pressure. J Hum Hypertens 1989;3:427-33.

15. Balleisen L, Bailey J, Epping P-H, Schulte H, van der Loo J. Epidemiological study on factor VII, factor VIII, and

fibrinogen in an industrial population. I. Baseline data on the relation of age, gender, body weight, smoking, pill use and menopause. Thromb Haemostasis1985;54:475-9.

16. Winkler UH. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostaseological findings. Fibrinolysis 1992;6(suppl 3):55-10.

17. Tepper R, Goldberger S, May JY et al. Hormonal replacement therapy in postmenopausal women and cardiovascular disease: An overview. Obstet Gynecol Surv 1992;47:426-31.

18. Lerner DJ, Kannel WB. Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: A 26-year follow-up of the Framingham population. Am Heart J 1986;111:383-90.

19. Gravaglia GE, Messerli FH, Schmieder RE, Nunez BD, Orens S. Sex differences in cardiac adaptation to essential hypertension. Eur Heart J 1989;10:1110-4.

20. Levy D, Andersen KM, Savage DD, Kannel WB, Christiansen JC, Castelli WP. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy; prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1988;108:7-13.

21. Stokes J III, Kannel WB, Wolf PA, D´Agostino RB, Cupples LA. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham Study -30 years of follow-up. Hypertension 1989;13(suppl I):113-8.

22. Castelli WP. Cardiovascular disease in women. Am J Obsted Gynecol 1988;158:1553-60.

23. Corrao JM, Becker RC, Ockene IS et al. Coronary heart disease risk factors in women. Cardiology 1990;77(suppl2):8-24.

24. Wenger NK. Hypertension and other cardiovascular risk factors in women. Am J Hypertens 1995;8:945-95.

25. Barret-Connor E, Witztum JL, Holdbrook M. A community study of high-density lipoproteins in adult non-insulindependent diabetics. Am J Epidemiol 1983;117:186-92.

26. Östlund RE, Staten M, Kohrt WM, Schultz J, Malley M. The ratio of waist-to-hip circumference, plasma insulin level, and glucose intolerance as independent predictors of the HDL2 cholesterol level in older adults. N Engl J Med 1990; 322:229-34.

27. Brunner D, Weisbort J, Meshulam N et al. Relation of serum total cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol percentage to the incidence of coronary events: Twenty-year follow-up of the Donolo-Tel Aviv prospective coronary artery disease study. Am J Cardiol 1987;59:1271-6.

28. Rich-Edwards JW, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. The primary prevention of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1995;332: 1758-66.

29. Hubert HB, Feileib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart study. Circulation 1983;67:968-77.

30. Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, D´Agostino RB. Fibrinogen and the risk of cardiovascular disease; the Framingham Study. JAMA 1987;258:1183-6.

31. Dotevall A, Johansson SLW. Association between fibrinogen and other risk factors for cardiovascular disease in men and women. Results from the Göteborg MONICA survey 1985. Ann Epidemiol 1994;4:369-74.

32. Scarabin PY, Bonithon-Kopp C, Bara L et al. Factor VII activation and menopausal status. Thromb Res 1990;57:227-

33. Kaplan JR, Adams MR, Clarkson TB, Kortnik DR. Psychosocial influence on female „protection“ among cynomolgus macaques. Atherosclerosis 1984;53:283-95.

34. Kaplan GA, Salonen JT, Cohen RD, Brand RJ, Syme SL, Puska P. Social connections and mortality from all cause and from cardiovascular disease: Prospective evidence from Eastern Finland. Am J Epidemiol 1988;128:370-80.

35. Falkeborn M, Persson I, Terent A et al. Hormone replacement therapy and risk of stroke. Arch Intern Med 1993;153:1201-9.

36. Finuance FF, Madans J II, Buch TL et al. Decreased risk of stroke among postmenopausal hormone users. Results from a national cohort. Arch Intern Med 1993;153:73-9.

37. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women[published correction appears in JAMA 1995;274:1676]. JAMA 1995;273:199-208.

38. Hulley S, Grady D, Buch T, Furberg C, Herrington D, Riggs B et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-13.

39. Reis SE, Gloth ST, Blumenthal RS, Resar JR, Zacur HA, Gerstenblith G et al. Ethinyl estradiol acutely attenuates abnormal coronary vasomotor responses to acetylcholine in postmenopausal women. Circulation 1994;89:52-60.

40. Magness RR, Rosenfeld CR. Local and systemic estradiol- 17 beta: effects on uterine and systemic vasodilation. Am J Physiol 1989;256:E536-42.

41. Williams JK, Adams MR, Herrington DM, Clarson TB. Shortterm administration of estrogen and vascular responses of atherosclerotic coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1992;20:452-7.

42. Gilligan DM, Badar DM, Panza JA, Quyyumi AA, Cannon RO III. Acute vascular effects of estrogen in postmenopausal women. Circulation 1994;90:786-91.

43. Steinleitner A, Stanczyk F, Levin J. Decreased in-vivo production of six-keto-prostaglandin F1 alpha on uterine arteries of postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1677-81.

44. Collins P, Rosano GM, Jiang C, Lindsay D, Sarrel PM, Poole-Wilson PA. Cardiovascular protection by oestrogen -a calcium antagonist effect? Lancet 1993;341:1264-5.

45. Harder DR, Coulson PB. Estrogen receptors and effects of estrogen on membrane electrical properties of coronary vascular smooth muscle. J Cell Physiol 1979;100:375-82.

46. Seillan C, Ody C, Russo-Marie F, Duval D. Differential effects of sex steroids on prostaglandin secretion by male and female cultured piglet endothelial cells. Prostaglandins 1983;26:3-12.

47. Campisi D, Cutolo M, Carruba G et al. Evidence for soluble and nuclear site I binding of estrogens in human aorta. Atherosclerosis 1993;103:267-77.

48. Castagnetta L, Traina A, Carruba G et al. The progonsis of breast cancer patients in relation to the oestrogen receptor status of both primary disease and involved nodes. Br J Cancer 1992;65:167-70.

49. Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien D, Fried G, Lagerkrantz S, Lagerkrantz J. Human estrogen receptor b-gene structure, chromosomal localisation and expression pattern. J Clin Endochrinol Metab 1997;82:4258-65.

50. van der Mooren MJ, Demacker PN, Thomas CM, Rolland R. Beneficial effects on serum lipoproteins by 17 betaoestradiol-dehydrogesterone therapy in postmenopausal women; a prospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;47:153-60.

51. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Willet WC, Rosner B et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;335:453-61.

52. Sack MN, Rader DJ, Cannon RO III. Oestrogen and inhibition of oxidation of low-density lipoproteins in postmenopausal women. Lancet 1994;343:269-70.

53. Stevenson JC, Proudler AJ, Walton C, Godsland IF. HRT mechanisms of action: carbohydrates. Int J Fertil 1994;39(suppl1):50-5.

54. Godsland IF, Gangar KF, Walton C et al. Insulin resistance, secretion, and elimination in postmenopausal women receiving oral or transdermal hormone replacement therapy. Metabolism 1993;42:846-53.

55. Pines A, Fisman EZ, Ayalon D, Drory Y, Averbuch M, Levo Y . Long-term efects of hormone replacement therapy on Doppler-derived parameters of aortic blow in postmenopausal women. Chest 1992;102:1496-8.

56. Rajkumar C, Kingwell BA, Cameron JD, Waddell T, Mehra R, Christophidis N et al. Hormonal therapy increases arterial compliance in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 1997;30:350-6.

57. Vargas R, Wroblewska B, Rego A, Hatch J, Ramwell PW. Oestradiol inhibits smooth muscle cell proliferation of pig coronary artery. Br J Pharmacol 1993;109:612-7.

58. Luotola H. Blood pressure an hemodynamics in postmenopausal women during estradiol- 17-beta substitution. Ann Clin res 1983;15(suppl 38):1-121.

59. Lip GY. Can we treat hypertensive menopausal women with hormone replacement therapy? J Hum Hypertens 1997;11:397-9.

60. Manhem K, Ahlm H, Milsom I, Svensson A. Transdermal estrogen reduces daytime blood pressure in hypertensive women. J Hum Hypertens 1998;12:323-7.

61. Crane MG, Harris JJ. Estrogens and hypertension: effect of discontinuing estrogens on blood pressure, exchangeable sodium, and the renin-aldosterone system. Am J Med Sci 1978;276:33-55.

62. Brosnihan KB, Weddle D, Anthony MS, Heise CM, Ferrario CM. Chronic estrogen or estrogen and progestin replacement on the renin-angiotensin system in overiectomized cynomolgus monkeys. FASEB J 1995;9:A51. (Abstract).

63. MacDonald WJ, Cohen EL, Lucas CP, Conn JW. Renin-reninsubstrate kinetic constants in the plasma of normal and estrogen-treated humans. J Clin Endocrinol Metab 1977;45:1297-304.

64. Chen FM, Printz MP. Chronic estrogen treatment reduces angiotensin II receptors in the anterior pituitary. Endocrinology 1983;113:1503-10.

65. Proudler AJ, Ahmed AIH, Crook D, Fogelman I, Rymer JM, Stevenson JC. Hormone replacement therapy and serum angiotensin-converting-enzyme activity in postmenopausal women. Lancet 1995;346:89-90.

66. Villari B, Cambell SE, Schneider J, Vassalli G, Chiariello M, Hess OM. Sex-dependent differences in left ventricular function and structure in chronic pressure overload. Eur Heart J 1995;16:1410-9.

67. Manhem K. Effects of female sex hormones on cardiovascular responses to mental stress. Göteborg: Göteborgs universitet. Thesis.

68. Du X-J, Reimersma RA, Dart AM. Cardiovascular protection by oestrogen is partly mediated through modulation of autonomic nervous function. Cardiovasc Res 1995;30:161-5.

69. Huikuri HV, Pikkujämsä SM, Airaksinen KE, Ikäheimo MJ, Rantala AO, Kauma H et al. Sex-related differences in autonomic modulation of heart rate in middle-aged subjects. Circulation 1996;94:122-5.

70. Colucci WS, Gimbrone MA, Mclaughlin MK, Halpern W, Alexander RW. Increased vascular catecholamine sensitivity and alpha-adrenergic receptor affinity in female and estrogen-treated male rats. Circ Res 1982;50:805-11.

71. Nabulsi AA, Folsom AR, White A. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in post-menopausal women. The atherosclerosis risk in communities study investigators. N Engl J Med 1993; 328:1069-75.

72. Gebara OC, Mittleman MA, Sutherland P, Lipinska I, Matheney T, Xu P et al. Association between increased estrogen status and increased fibrinolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 1995;91:1952-8.

73. Raman BB, Strandley PR, Rajkumar V, Ram JL, Sowers JR. Effects of estradiol and progesterone on platelet calcium responses. Am J Hypertens 1995;8:197-200.

74. Miller ME, Dores GM, Thorpe SL, Akerley WL. Paradoxical influence of estrogenic hormones on platelet-endothelial cell interactions. Thromb Res 1994;74:577-94.

75. Vandenbroucke JP, Helmerhorst FM. Risk of venous thrombosis with hormone-replacement therapy. Lancet 1996;348:972.

Þessi grein er unnin upp úr bæklingi um Hjarta- og æðakvilla kvenna, sem gefinn var út í Svíþjóð en þýddur og staðfærður af Þorkeli Guðbrandssyni og Hálfdani Ómari Hálfdanarsyni fyrir AstraZeneca árið 2000

Jórunn Frímannsdóttir, hjúkrunarfræðingur

Júlí 2003