Hvað býr í genunum?

Margt bendir til þess að sameindaerfðafræði eigi eftir að valda byltingu í læknisfræði

Í kjarna hverrar frumu er erfðaefni sem geymir allar upplýsingar um eiginleika lífverunnar. Erfðaefnið er kjarnsýra (DNA) sem gerð er úr fjórum mismunandi gerðum basa (GATC), sem raðast upp í langa basaröð. Sérhver lífvera hefur einstaka samsetningu erfðaefnis og kallast það erfðamengi hennar. Í erfðamengi mannsins eru 46 litningar og á þeim eru 50-100.000 gen, auk svæða með óþekkt hlutverk. Gen eru einingar af erfðaefni sem hvert um sig ákvarðar sérstaka eiginleika. Stökkbreytt (gölluð) gen geta valdið sjúkdómum og kallast þá sjúkdómsgen. Sérhvert gen er á ákveðnum stað á ákveðnum litningi sem er þá set gensins. Einungis eineggja tvíburar hafa nákvæmlega eins erfðaefni en hægt er að greina alla aðra einstaklinga í sundur með því að skoða hjá þeim erfðaefnið.

Síðustu tvo áratugi hafa orðið ótrúlegar framfarir í erfðarannsóknum. Þessa þróun má reyndar rekja lengra aftur eða til þess að Watson og Crick skýrðu helstu eiginleika erfðaefnisins, DNA, snemma á sjötta áratugnum og til ýmissa mikilvægra rannsókna á erfðaefni baktería og veira sem fylgdu í kjölfarið. Nýjar aðferðir komu svo fram á áttunda og níunda áratugnum, annars vegar aðferðir til að klippa erfðaefnið niður í litla búta og einangra á sérvirkan hátt og hins vegar aðferðir til að fjölfalda eða magna upp stuttar raðir úr erfðaefninu. Það var þróun nýrra aðferða í sameindaerfðafræði sem gerði rannsóknir á erfðaefni mannsins mögulegar.

Áhrifa þessarar þróunar gætir nú þegar í læknavísindum, en margt bendir til að aðferðir sameindaerfðafræði eigi eftir að valda gjörbyltingu í læknisfræði í nánustu framtíð. Annars vegar er um að ræða hátækniþróun og aðferðir sem byggðar eru á aukinni þekkingu, og samkvæmt því er enginn eðlismunur á þessu og öðrum sviðum læknavísinda. Hins vegar má segja að um nýtt viðhorf sé að ræða. Því hefur verið haldið fram að nýjar aðferðir erfðavísinda eigi eftir að breyta okkar eigin skilningi á okkur sjálfum og þeim heimi sem við búum í. Verður til dæmis hægt að rannsaka lífverur af sömu nákvæmni og dauða hluti og jafnvel breyta þeim að vild? Spurningar hafa vaknað um það hve langt eigi að ganga í þekkingarleit á þessu sviði og hvernig eigi að nýta niðurstöður.

Kortlagningu genamengis mannsins miðar hraðar en bjartsýnustu spár gerðu ráð fyrir þó enn sé mikið verk eftir. Alþjóðlegt samstarfsverkefni, HUGO (The Human Genome Project), beinist að því að kortleggja og á endanum ákvarða svonefnda basaröð alls erfðaefnis mannsins. Fjöldi rannsóknahópa tekur þátt í þessu verkefni og að auki er mikil gróska í rannsóknum á einstökum sjúkdómum og sjúkdómsgenum. Fjöldi þekktra gena eykst mjög hratt og hefur því verið spáð að allar 50-100.000 erfðaeindirnar verði staðsettar nákvæmlega á litningum mannsins innan tíu ára.

Notkun sameindaerfðafræðilegra aðferða í heilbrigðisþjónustu gæti orðið margvísleg. Eftirfarandi upptalning er alls ekki tæmandi:

• Greining erfðagalla í fósturvísum, á fósturskeiði, í nýburum og fullorðnu fólki.
• Sjúkdómsgreiningar.
• Meðferð byggð á sameindagreiningu.
• Genalækningar.
• Lyf unnin með erfðatæknilegum aðferðum.

Greining erfðagalla er hafin

Staðsetning og einangrun sjúkdómsgena hefur gert mögulegt að greina fjölda erfðagalla, bæði á fósturskeiði og í fullorðnum – og nú jafnvel í fósturvísum í tengslum við glasafrjóvganir. Við greiningu erfðagallareina fjölda erfðagalla, bæði á fósturskeiði og í fullorðnum – og nú jafnvel í fósturvísum í tengslum við glasafrjóvganir. Við greiningu erfðagalla verður að hafa margt í huga. Í fyrsta lagi skiptir máli hvort um greiningu á fóssturskeiði eða í fæddum einstaklingum er að ræða. Einnig skiptir máli hvernig gallinn er. Flokka má erfðagalla í eingena og fjölgena eða flóknari erfðagalla.

Eingena erfðagalla sem má rekja til galla í einu geni. Slíkir gallar erfast oftast eftir einföldum leiðum, ríkjandi, víkjandi eða kyntengt (samkvæmt lögmáli Mendels). Langflestir gallar sem nú er hægt að greina eru eingena.

Flóknari einkenni, oftast rakin til breytinga í fleiri en einu geni. Fjölmargir algengir sjúkdómar eru í þessum flokki, til dæmis hjartasjúkdómar, háþrýstingur, flest krabbamein, gigtarsjúkdómar o.fl.

Í umfjöllun um erfðagreiningu hættir mönnum oft til einföldunar. Jafnvel við greiningu eingena sjúkdóma eru mörg mikilvæg atriði sem þarf að hafa í huga svo sem hve alvarlegur sjúkdómurinn er, hvort erfðagallinn leiði alltaf til sjúkdóms, hvenær einkenni koma í ljós og hve margar stökkbreytingar innan gensins geta leitt til sjúkdóms. Einnig eru áhrifin háð því hvort gallaða genið erfist frá föður eða móður.

Dæmi um galla

Nefna má nokkur dæmi um erfðagalla sem rekja má til galla í einu geni.

Huntington sjúkdómur erfist ríkjandi. Þetta er mjög aríkjandi. Þetta er mjög alvarlegur sjúkdómur sem einkennist af vaxandi andlegri hrörnun og truflun á stjórn og hreyfingum. Sjúkdómseinkenni koma nær alltaf fram í einstaklingum sem erfa galla&e th;a genið og einkenni koma fram seint á ævinni (oftast milli 30 og 50 ára aldurs, jafnvel síðar). Genið, sem auðkennt er IT15, er á litningi 4.

Sjúkdómur sem nefnist Cystic fibrosis og veldur truflun á starfsemi lungna og meltingarfæra, erfist víkjandi og kemur fram snemma á ævinni. Þetta er algengasti erfðagalli á Vesturlöndum (tíðni um einn af hverjum 2000). Genið, CFTR, er á litningi 7. Þegar hafa greinst 350 mismunandi stökkbreytingar í þessu geni, en sex þeirra eru lang algengastar. Þessi sjúkdómur hefur verið nefndur í sambandi við kembileit vegna þess hve hann er algengur en fjöldi breytinga í geninu gerir slíka leit erfiða.

Vöðvavisnun, bæði Duchenne vöðvavisnun, sem er mjög alvarlegur sjúkdómur og Becker vöðvavisnun, sem er miklu vægari sjúkdómur, erfast kyntengt og má rekja báða sjúkdómana til galla í sama geni á X-litningi. Báðir sjúkdómarnir eru erfðafræðilega fjölbreyttir og stafa af mismunandi úrfellingum í svonefndu dystrophin geni. Þetta er því dæmi um að breytingar í einu og sama geninu geta leitt til ninu geta leitt til mismunandi sjúkdóma.

Flókið mál

Þessi dæmi sýna að jafnvel eingena erfðagallar geta verið flóknir. Ólík vandamál tengjast greiningu, meðferð og erfðaráðgjöf vegna þessara sjúkdóma. Málið vandast enn þegar um er að ræða einkenni sem rekja má til breytinga í fleiri en einu geni. Oft er um að ræða samspil milli mismunandi breytinga eða samspil við einhverja umhverfisþætti. Dæmi um flóknari einkenni eru hjarta- og æðasjúkdómar, sykursýki, mörg krabbamein, geðsjúkdómar og öldrunarsjúkdómar. Reyndar á þetta við um flesta þá sjúkdóma sem liggja í ættum og nútíma heilbrigðiskerfi þarf að glíma við.

Staðsetning og einangrun sjúkdómsgena auðveldar greiningu erfðagalla meðal þeirra sem enn eru heilbrigðir. Slík greining getur verið mjög gagnleg ef hægt er að koma í veg fyrir eða að minnsta kosti að draga úr áhrifum sjúkdóms, til dæmis með breyttum lífsháttum eða mataræði. Einnig getur aukinn skilningur á erfðagalla leitt til bættrar meðferðar. Hins vegar má gera ráð fyrir að áhrifin yrðu mjög neikvæð ef ekki væri hægt að bjóða upp á neinar fyrirbyggjandi aðgerðir eða meðferð.

Hér erum við einmitt komin að einu erfiðasta vandamáli sem tengist erfðagreiningu. erfðagreiningu. Erfðaupplýsingar eru mjög viðkvæmar. Þess eru mörg dæmi, jafnvel nú þegar, að vitneskja um arfgengan sjúkdóm hafi neikvæð áhrif á líf fólks. Tryggingafélög og vinnuveitendur telja sig hafa hagsmuna að gæta. Hver er réttur fólks í slíkum tilfellum? Enda þótt þú sért fullkomlega heilbrigður getur þú verið í áhættuhóp, haft genabreytingu sem getur, ef til vill, leitt til alvarlegs sjúkdóms einhvern tímann í framtíðinni. Er það okkur í hag að vita þetta? Verðum við ekki að geta ráðið því hvort erfðaefni okkar er rannsakað – og ef við tökum þátt í slíkum rannsóknum, hvernig slíkar upplýsingar verða meðhöndlaðar?

Greiningaraðferð framtíðar

Erfðagreining verður mikilvægur hluti af sjúkdómsgreiningum framtíðarinnar. Þetta verður til dæmis mikilvægt hvað snertir ýmsar tegundir krabbameins. Breytingar í ákveðnum genum, svokölluðum æxlisgenum og æxlis-bæligenum, eiga þátt í myndun krabbameins. Athugun á breytingamynstri í slíkum genum í æxlisfrumum getur gefið mikilvægar upplýsingar um eðli sjúkdómsins og horfur sjúklings. Mismunandi genabreytingar tengjast til dæmis mismunandi tegundum ristilkrabbameins. Fjölgun eintaka (genamögnun) ákveðinna æxlisgena tengist mjög illkynja lungnakrabbameini oa lungnakrabbameini og stökkbreytingar í æxlisbæligeni spá fyrir um horfur sjúklings.

Erfðagreining verður einnig mikilvæg við val á meðferð. Greining genabreytinga í æxlisfrumum getur til dæmis gefið mikilvægar vísbendingar um það hvort æxlið muni svara ákveðinni lyfjameðferð eða geislun. Meðferð með ákveðnum lyfjum og geislun beinist að því að virkja eins konar sjálfsmorðsferla í frumum. Genabreytingar sem gera þessa ferla óvirka eru þekktar í æxlum, en slíkar breytingar geta gert æxlisfrumur ónæmar fyrir meðferð eða jafnvel flýtt fyrir vexti þeirra. Erfðagreiningu má svo einnig nota til að fylgjast með hvort meðferð hafi tekist.

Háþróuð meðferð

Genalækningar beinast að líkamsfrumum og eru því aðeins háþróuð læknisaðgerð. Markmið þeirra er að lagfæra eða bæta áhrif erfðagalla. Slíkar aðgerðir hafa því ekkert með gerð skrímsla eða ofurmenna að gera! Aðferðirnar eru margvíslegar, en í stórum dráttum má greina á milli aðferða annars vegar þar sem frumur eru meðhöndlaðar utan líkamans og komið aftur fyrir í líkamanum (þetta er t.d. hægt að gera með blóð og mergfrumur) og hins vegar þar sem meðferð fer fram í líkama sjúklings. Oft er talað um mun á meðferð á líkamsfrumum og meðferð á kynfrumum. Geá kynfrumum. Genalækningar á líkamsfrumum erfast alls ekki til næstu kynslóðar og eru því ekki ólíkar öðrum lækningaaðferðum hvað það snertir. Aðeins breytingar á kynfrumum gætu erfst. Breytingar á kynfrumum eða fósturvísum eru að flestra mati fráleitar frá sjónarmiði, skynsemi og siðfræði. Aðeins örfáir fræðilegir möguleikar eru til dæmis á því að breyting á kynfrumum væri eina leiðin til að foreldrar gætu átt eðlilegt barn. Samt eru það vangaveltur um slíkar aðgerðir sem vekja mesta athygli. Er til dæmis hægt að búa til mann með ákveðna eiginleika?

Fyrsta alvarlega tilraun til genalækninga í mönnum var gerð árið 1990. Reynt var að lækna sjaldgæfan galla í virkni ónæmiskerfisins, sjúkdóm sem kallast SCID (severe combined immunodeficiency). Meðferð á þessum sjúkdómi hefur tekist í að minnsta kosti tveimur tilfellum, en árangur genalækninga almennt hefur enn sem komið er verið minni en menn höfðu vonað. Einnig hefur tekist að sýna fram á einhverja lækkun á kólesteróli í blóði sjúklings með arfgenga hækkun kólesteróls og veruleg batamerki hjá nokkrum krabbameinssjúklingum, sem meðhöndlaðir hafa verið með mismunandi aðferðum genalækninga. Rétt er að benda á að aðferðir sem beitt er við genalækningar á krabbameini eru aðallega óbe aðallega óbeinar, t.d. aðgerðir sem auka virkni lyfja eða örva ónæmisviðbrögð.

Um þessar mundir unnið að rúmlega 100 viðurkenndum tilraunum til genalækninga á mönnum. Það er athyglisvert að langflestar tilraunirnar beinast að krabbameini (60%), færri beinast að erfðagöllum (25%) og nokkrar að eyðni o. fl.

Genalækningar á mönnum eru enn á frumstigi en unnið er að miklum fjölda slíkra rannsókna með dýratilraunum. Fengist er við ýmsa sjúkdóma og framfarir eru örar.

Forvarnir eða lækning?

Oft er haft á orði að betra sé að geta komið í veg fyrir sjúkdóma en að þurfa að lækna þá. Hvað snertir erfðalæknisfræði þýðir þetta oftast það sama og að koma í veg fyrir að einstaklingar með ákveðna erfðagalla fæðist. Þá er spurningin hve langt á að ganga. Við getum ef til vill orðið sammála um alvarlega sjúkdóma þar sem ekki er um neina lífsmöguleika að ræða, en hvað með dreyrasýki, sem nú er hægt að meðhöndla, hvað með genabreytingar sem auka líkur á brjóstakrabbameini um fimmtugt?

Okkur er mishætt við að fá hina ýmsu sjúkdóma. Í sumum fjölskyldum eru hjartasjúkdómar algengir, í öðrum ákveðin krabbamein eða gigt. Við erfum ákveðið erfðamynstur se ákveðið erfðamynstur sem getur gert okkur viðkvæmari fyrir einhverjum umhverfisáhrifum og ef til vill þolnari gegn öðrum. Hvort við fáum ákveðinn sjúkdóm eða ekki getur þannig ákvarðast af samspili margra þátta, bæði erfða og umhverfis.

Því fer fjarri að hægt sé að spá fyrir um heilsufar fólks á komandi árum með því skoða erfðaefni nýfædds einstaklings eða fósturs. Það felast miklir möguleikar í erfðarannsóknum og erfðatækni en virðingin fyrir manninum verður að vera í fyrirrúmi.

Jórunn Erla Eyfjörð sameindaerfðafræðingur, Ph. D., starfar á Rannsóknastofu í sameinda- og frumulíffræði hjá Krabbameinsfélagi Íslands. Grein þessi birtist í tímaritinu Heilbrigðismál árið 1995 og er birt hér með leyfi höfundar og útgefanda.